Реестр оценки острого инсульта Lixiana (LASER)

Гипотеза исследования:

Исследователи предполагают, что начало приема эдоксабана в течение пяти дней после ишемического инсульта не будет ассоциироваться с повышением частоты ГТ по сравнению с пациентами, у которых антикоагулянтная терапия отсрочена. Серийная визуализация с использованием КТ будет использоваться для определения частоты радиологической ГТ после начала лечения эдоксабаном. Частота случаев радиологической ГТ будет оцениваться как объективный критерий безопасности раннего или отсроченного начала приема эдоксабана. Исследователи также предполагают, что РНК, экспрессируемая в лейкоцитах во время инсульта, может стратифицировать риск ТС у пациентов, получающих эдоксабан. Исследователи будут оценивать частоту повторного ишемического инсульта, но признают, что любые различия между группами будут генерировать гипотезы только из-за небольшого размера выборки.

Дизайн исследования:

LASER — это рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах, в двух группах, слепое для оценщиков и связанный с ним реестр. Пациенты с ранее установленным или недавно диагностированным ишемическим инсультом, связанным с ФП, в течение пяти дней будут рандомизированы 2:1 для раннего (≤ 5 дней) или отсроченного (6-14 дней) начала приема эдоксабана. Ишемический инсульт будет определяться как свидетельство острого очагового инфаркта мозга, подтвержденного на КТ/МРТ, и/или очаговой гипоперфузии/окклюзии сосуда на мультимодальной КТ, или внезапный очаговый и объективный неврологический дефицит (т.е. NIHSS ≥ 1) предполагаемого ишемического происхождения, сохраняющийся > 24 часы. В общей сложности будут зарегистрированы сто пятьдесят пациентов из комплексного канадского инсультного центра. Подходящие пациенты будут рандомизированы в течение пяти дней после появления симптомов после исходной визуализации. Пациенты со спонтанным паренхиматозным кровоизлиянием (PH) (Европейское кооперативное исследование острого инсульта (ECASS) степени PH1 или PH2 на исходной визуализации) не подлежат рандомизации. Эти пациенты будут включены в регистрационную часть LASER, и последующее наблюдение будет таким же, как и в исследовании. Время начала приема эдоксабана у этих пациентов определяется лечащим врачом.

Подходящие пациенты будут рандомизированы в соотношении 2:1 в соответствии с открытой процедурой простой рандомизации для раннего (≤ 5 дней) или отсроченного (6–14 дней) начала приема эдоксабана с помощью централизованного веб-процесса рандомизации, исследования электронного сбора данных (REDCap, Университет Вандербильта). . После рандомизации в группы с ранним или отсроченным введением решение о времени начала приема эдоксабана в конкретной группе остается на усмотрение лечащего врача. Обоснование конкретных сроков лечения в пределах окна рандомизации также будет фиксироваться путем опроса лечащего врача в каждом случае.

Все рандомизированные пациенты будут находиться под наблюдением в течение 90 дней после начала приема эдоксабана. Шкала инсульта Национального института здравоохранения (NIHSS) будет оцениваться на исходном уровне, через 7 и 90 дней после начала приема эдоксабана. Функциональный результат будет оцениваться по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) на исходном уровне, через 7 и 90 дней после начала приема эдоксабана. Монреальский когнитивный тест (MoCA) будет проводиться на исходном уровне и на 90-й день после начала приема эдоксабана. РНК будет использоваться для стратификации риска АГ. Функциональный результат через 90 дней будет разделен на благоприятный (оценка по шкале mRS 0–2) и неблагоприятный (оценка по шкале mRS 3–6). Качество жизни будет оцениваться с помощью измерения EuroQol-5 (EQ-5D) и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) на 90-й день.

В дополнение к диагностической визуализации всем пациентам будет проведена аксиальная КТ без контраста в начале исследования (в течение 24 часов с момента включения в исследование) и через 7±2 дня после начала приема эдоксабана. Таким образом, всем пациентам будет проведено как минимум два сканирования (диагностическое и предрандомизированное). В случае клинического ухудшения КТ будет повторено. Оригинальный протокол LASER включал получение МРТ у всех пациентов. После диагностической КТ все пациенты должны были пройти МРТ, включая диффузионно-взвешенную визуализацию (DWI для оценки объема острого инфаркта), жидкостно-взвешенное обратное восстановление (FLAIR для оценки объемов хронического инфаркта и ишемических изменений белого вещества) и визуализацию, взвешенную по восприимчивости (SWI для оценки при острой ГТ и хронических церебральных микрокровоизлияниях) до рандомизации. Однако вскоре после начала испытаний ограничения COVID-19 ограничили доступ к исследовательским протоколам МРТ. Поэтому в протокол были внесены поправки, и данные визуализации исходного уровня и данных визуализации на 7-й день ограничены КТ.

Административная структура:

Формы отчетов о случаях и мониторинг данных будут заполнены на месте. Все данные изображений будут считываться централизованно в Лаборатории визуализации инсульта Университета Альберты.

Процедуры:

Рандомизированные пациенты будут получать эдоксабан в дозе 60 мг 1 раз в сутки. Доза эдоксабана будет снижена до 30 мг один раз в день, если во время рандомизации или во время исследования присутствует любая из следующих характеристик: расчетный клиренс креатинина (КК) от 30 до 50 мл в минуту с использованием уравнения Кокрофта-Голта или масса тела. ≤ 60 кг. До начала лечения эдоксабаном все пациенты будут получать лечение в соответствии с клиническими стандартами лечения с использованием антиагрегантов и антикоагулянтов для профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ). Любая антитромботическая терапия до рандомизации будет регистрироваться.

Процедуры визуализации и анализ:

Анонимные данные диком-КТ будут оцениваться двумя независимыми оценщиками, слепыми для группы лечения, на наличие, количество и общий объем областей с инфарктом. Объемы инфаркта будут измеряться планиметрическими методами. Любая гипертензия, а также другие внутричерепные кровоизлияния, наблюдаемые в начале исследования и на 7-й день, будут классифицироваться с использованием Гейдельбергской классификации кровотечений (HBC). Случайная ГТ, наблюдаемая при последующем КТ, определяется как новая или прогрессирующая ГТ. Прогрессирующая ГТ будет определяться как любое увеличение степени тяжести между исходным уровнем и последующим сканированием. Два оценщика будут оценивать HT, используя критерии Гейдельберга.

Анализ РНК:

Образец крови будет взят в пробирку PAXgene для анализа РНК во время базовой КТ. РНК будет выделена и измерена с помощью секвенирования РНК и полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR). Гены, отличающиеся между пациентами, у которых развивается HT, по сравнению с пациентами без HT, будут идентифицированы с помощью дисперсионного анализа с поправкой на ковариаты, как описано ранее. Модель прогнозирования будет разработана с использованием идентифицированных генов. Способность разработанной генной модели прогнозировать АГ будет сравниваться с другими факторами, связанными с АГ, включая возраст, тяжесть инсульта, объем инфаркта.

Конечные точки:

Первичной конечной точкой исследования является частота возникновения (новых или прогрессирующих) радиологических ГТ. Вторичной конечной точкой является частота симптоматической ГТ, определяемой как внутримозговое кровоизлияние в ткани мозга, пораженной инфарктом, и за ее пределами с PH >1/3 объема ишемического инфаркта (класс 2 по HBC), связанное с клиническим ухудшением (ухудшение оценки по шкале NIHSS на ≥ 4 балла). баллов) в течение 30 дней от начала лечения. Другими вторичными конечными точками являются повторный ишемический инсульт в течение 90 дней после рандомизации, повторные субклинические инфаркты при последующем КТ через 7±2 дня после начала приема эдоксабана, частота системных геморрагических осложнений в течение 90 дней после рандомизации, NIHSS на 7 и 90 день, оценка mRS. на 7-й и 90-й день, благоприятная mRS на 90-й день и смертность в течение 90 дней, качество жизни на 90-й день, оцененное по (EQ-5D) и визуальной аналоговой шкале (ВАШ), и способность лейкоцитарной РНК предсказывать ГТ.

Исследователи будут сообщать о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) в течение периода исследования, используя стандартные коды событий, разрешений и ассоциаций, и сообщать о них в местный Совет по этике исследований на людях.

Размер образца:

Основываясь на предыдущих открытых исследованиях применения ПОАК при остром инсульте, частота симптоматической ГТ, вероятно, будет равна нулю, поэтому мы сделали это вторичной конечной точкой. Ранее мы продемонстрировали, что частота бессимптомной ГТ в серийных исследованиях визуализации составляет всего 3% в исследованиях на основе КТ и до 13% в исследованиях на основе МРТ. Нет данных, касающихся различий в частоте бессимптомной ГТ у пациентов, рандомизированных для раннего и позднего начала приема ПОАК. Наша цель состоит в том, чтобы определить частоту событий в этих двух группах с достаточной точностью.

Размер выборки из 150 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 (≤5 дней:6-14 дней), позволит выявить частоту бессимптомных кровотечений 3% (95% ДИ 0,6-8,5%) в группе раннего лечения (n=100). ) и 4% (95% ДИ 0,5-13,7%) в группе позднего лечения (n=50). Таким образом, мы будем иметь ширину доверительного интервала максимум 13,7%, что позволит достаточно точно продемонстрировать безопасность раннего лечения. Основанием для принятия подхода рандомизации 2:1 является повышение точности оценки безопасности в группе раннего лечения без существенной потери мощности.