Lixiana Acute Stroke Evaluation Registry (LASER)

Tutkimushypoteesi:

Tutkijat olettavat, että edoksabaanihoidon aloittaminen viiden päivän sisällä iskeemisestä aivohalvauksesta ei liity kohonneisiin HT-arvoihin verrattuna potilaisiin, joilla antikoagulaatio viivästyy. Sarjakuvausta TT:tä käytetään radiologisen HT:n määrittämiseen edoksabaanihoidon aloittamisen jälkeen. Tapahtuman radiologiset HT-arvot arvioidaan objektiivisina suorituskriteereinä varhaisen ja viivästyneen edoksabaanihoidon turvallisuuden kannalta. Tutkijat olettavat myös, että leukosyyteissä aivohalvauksen aikana ilmentynyt RNA voi kerrostaa HT-riskin edoksabaanilla hoidetuilla potilailla. Tutkijat arvioivat toistuvien iskeemisten aivohalvausten taajuuden, mutta tunnustavat, että ryhmien väliset erot ovat hypoteesia, jotka johtuvat vain pienestä koenäytteen koosta.

Opintosuunnitelma:

LASER on satunnaistettu, kontrolloitu, rinnakkaisten ryhmien, kaksihaarainen, arvioija-sokkoutettu tutkimus, johon liittyy rekisteri. Potilaat, joilla on aiemmin tiedetty tai äskettäin diagnosoitu AF:hen liittyvä iskeeminen aivohalvaus viiden päivän sisällä, satunnaistetaan suhteessa 2:1 varhaiseen (≤ 5 päivää) tai myöhäiseen (6-14 päivää) edoksabaanihoidon aloittamiseen. Iskeeminen aivohalvaus määritellään todisteeksi akuutista fokaalista aivoinfarktista, joka on vahvistettu TT/MRI:llä ja/tai fokaalista hypoperfuusiota/suonitukkeumaa multimodaalisessa TT:ssä, tai äkillisistä fokaalisista ja objektiivisista neurologisista puutteista (eli NIHSS ≥ 1), joiden oletetaan jatkuvan yli 24. tuntia. Yhteensä sataviisikymmentä potilasta kattavasta kanadalaisesta aivohalvauskeskuksesta otetaan mukaan. Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan viiden päivän kuluessa oireiden alkamisesta lähtötilanteen kuvantamisen jälkeen. Potilaat, joilla on spontaani parenkymaalinen verenvuoto (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) PH1- tai PH2-asteella peruskuvantamisen perusteella), eivät ole kelvollisia satunnaistukseen. Nämä potilaat sisällytetään LASER-tutkimuksen rekisteriosaan, ja seuranta on samanlaista kuin tutkimuksessa. Edoksabaanihoidon aloittamisen ajoitus näillä potilailla on hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan 2:1 avoimen yksinkertaisen satunnaistusmenettelyn jälkeen varhaiseen (≤ 5 päivää) tai viivästettyyn (6–14 päivää) edoksabaanin aloitukseen keskitetyn verkkopohjaisen satunnaistusprosessin avulla, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbiltin yliopisto) . Varhaisiin tai viivästyneisiin ryhmiin satunnaistamisen jälkeen päätös edoksabaanin aloituksen ajoittamisesta tietyssä haarassa on hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Hoidon tietyn ajoituksen perustelut satunnaistamisikkunassa kirjataan myös kussakin tapauksessa tutkimalla hoitavaa lääkäriä.

Kaikkia satunnaistettuja potilaita seurataan 90 päivän ajan edoksabaanin aloittamisen jälkeen. National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) -pistemäärä arvioidaan lähtötilanteessa, 7 ja 90 päivää edoksabaanihoidon aloittamisen jälkeen. Toiminnallinen tulos arvioidaan modifioidulla Rankin-asteikolla (mRS) lähtötasolla, 7 ja 90 päivää edoksabaanihoidon aloittamisen jälkeen. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) suoritetaan lähtötilanteessa ja päivänä 90 edoksabaanihoidon aloittamisen jälkeen. RNA:ta käytetään HT:n riskin stratifioimiseen. Toiminnallinen tulos 90 päivän kohdalla erotetaan suotuisaksi (mRS-pisteet 0-2) ja epäsuotuisaksi (mRS-pisteet 3-6). Elämänlaatua arvioidaan EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) ja Visual Analog Scale (VAS) avulla päivänä 90.

Diagnostisen kuvantamisen lisäksi kaikille potilaille tehdään ei-kontrastinen, aksiaalinen CT-skannaus lähtötilanteessa (24 tunnin sisällä tutkimukseen osallistumisesta) ja 7±2 päivää edoksabaanihoidon aloittamisen jälkeen. Siksi kaikille potilaille tehdään vähintään kaksi skannausta (diagnostinen ja esisatunnaistaminen). Jos kliininen tilanne heikkenee, CT-skannaukset toistetaan. Alkuperäinen LASER-protokolla sisälsi magneettikuvauksen kaikilla potilailla. Diagnostisen TT:n jälkeen kaikille potilaille tehtiin MRI, mukaan lukien diffuusiopainotettu kuvantaminen (DWI akuutin infarktin tilavuuden arvioimiseksi), Fluid Attenuated Inverse Recovery (FLAIR kroonisen infarktin ja valkoisen aineen iskeemisten muutosten tilavuuden arvioimiseksi) ja herkkyyspainotettu kuvantaminen (SWI arvioimaan akuutin HT:n ja kroonisen aivoverenvuodon hoitoon) ennen satunnaistamista. Pian kokeen aloittamisen jälkeen COVID-19-rajoitukset rajoittivat kuitenkin pääsyä tutkimuksen MRI-protokolliin. Tästä syystä protokollaa muutettiin ja sekä lähtötilanteen että 7. päivän kuvantamistiedot rajoittuvat TT:hen.

Hallintorakenne:

Tapausraporttilomakkeet ja tietojen seuranta täytetään paikan päällä. Kaikki kuvantamistiedot luetaan keskitetysti Albertan yliopiston Stroke Imaging Laboratoryssa.

Toimenpiteet:

Satunnaistettuja potilaita hoidetaan edoksabaanilla 60 mg kerran vuorokaudessa. Edoksabaaniannos pienennetään 30 mg:aan kerran vuorokaudessa, jos jokin seuraavista ominaisuuksista ilmenee satunnaistamisen tai tutkimuksen aikana: arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) 30-50 ml minuutissa Cockcroft-Gault-yhtälön avulla tai ruumiinpaino ≤ 60 kg. Ennen edoksabaanin aloittamista kaikkia potilaita hoidetaan kliinisen hoitostandardin mukaisesti käyttämällä verihiutaleiden torjuntaa ja antikoagulaatiota syvän laskimotromboosin (DVT) profylaksiassa. Kaikki antitromboottinen hoito ennen satunnaistamista kirjataan.

Kuvausmenetelmät ja analyysi:

Anonymisoidut dicom CT -tiedot arvioivat kaksi riippumatonta arvioijaa, jotka ovat sokkoutuneet hoitoryhmään, infarktialueiden esiintymisen, lukumäärän ja kokonaismäärän suhteen. Infarktitilavuudet mitataan planimetrisillä tekniikoilla. Kaikki lähtötilanteessa ja päivänä 7 havaitut HT sekä muut kallonsisäiset verenvuodot luokitellaan Heidelbergin verenvuotoluokituksen (HBC) avulla. Seurannassa havaittu HT-tapaus määritellään uudeksi tai progressiiviseksi HT:ksi. Progressiivinen HT määritellään vakavuusasteen nousuksi perusviivan ja seurantatutkimuksen välillä. Kaksi arvioijaa arvioi HT:n Heidelbergin kriteereillä.

RNA-analyysi:

Verinäyte otetaan PAXgene-putkeen RNA-analyysiä varten lähtötilanteen TT:n aikana. RNA eristetään ja mitataan RNA-sekvensoinnilla ja käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktiolla (RT-PCR). Geenit, jotka eroavat potilaiden välillä, joille kehittyy HT, verrattuna potilaisiin, joilla ei ole HT:ta, tunnistetaan varianssianalyysillä, joka on säädetty kovariaateille, kuten aiemmin on kuvattu. Ennustemalli kehitetään käyttämällä tunnistettuja geenejä. Kehitetyn geenimallin kykyä ennustaa HT:tä verrataan muihin HT:hen liittyviin tekijöihin, mukaan lukien ikä, aivohalvauksen vakavuus, infarktin tilavuus.

Päätepisteet:

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on (uuden tai etenevän) radiologisen HT:n sattumien määrä. Toissijainen päätetapahtuma on oireisen HT:n määrä, joka määritellään aivoverenvuotoksi infarktin saaneessa aivokudoksessa ja sen ulkopuolella, jonka PH > 1/3 iskeemisen infarktin tilavuudesta (HBC:n luokka 2), joka liittyy kliinisen heikkenemiseen (NIHSS-pisteiden huononeminen ≥ 4:llä pisteet) 30 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Muita toissijaisia ​​päätepisteitä ovat toistuva iskeeminen aivohalvaus 90 päivän sisällä satunnaistamisesta, toistuvat subkliiniset infarktit seurannassa CT:ssä 7±2 päivää edoksabaanin aloittamisen jälkeen, systeemisten verenvuotokomplikaatioiden määrä 90 päivän sisällä satunnaistamisesta, NIHSS päivinä 7 ja 90, mRS-pisteet päivänä 7 ja 90, suotuisa mRS päivänä 90 ja kuolleisuus 90 päivän sisällä, elämänlaatu 90 päivänä arvioituna (EQ-5D) ja visuaalisen analogisen asteikon (VAS) avulla ja leukosyytti-RNA:n kyky ennustaa HT:tä.

Tutkijat raportoivat vakavista haittatapahtumista (SAE) tutkimusjakson aikana käyttäen standardoituja tapahtuma-, ratkaisu- ja assosiaatiokoodeja, ja ne raportoidaan paikalliselle Human Research Ethics Boardille.

Otoskoko:

Aiempien avoimien tutkimusten perusteella DOAC:n käytöstä akuutissa aivohalvauksessa oireisen HT:n määrä on todennäköisesti nolla, minkä vuoksi olemme tehneet tästä toissijaiseksi päätetapahtumaksi. Olemme aiemmin osoittaneet, että oireettoman HT:n esiintyvyys sarjakuvaustutkimuksissa on niinkin pienempi kuin 3 % TT-pohjaisissa tutkimuksissa ja jopa 13 % MRI-pohjaisissa tutkimuksissa. Ei ole tietoa eroista oireettoman HT:n esiintyvissä potilailla, jotka on satunnaistettu varhaiseen ja myöhäiseen DOAC-aloitusvaiheeseen. Tavoitteenamme on määrittää näiden kahden ryhmän tapahtumamäärät kohtuullisella tarkkuudella.

150 potilaan otoskoko, satunnaistettu 2:1 (≤5 päivää:6-14 päivää) mahdollistaa 3 %:n (95 % CI 0,6-8,5 %) oireettoman verenvuodon havaitsemisen varhaisessa hoitohaarassa (n = 100). ) ja 4 % (95 % CI 0,5-13,7 %) myöhäisessä hoitohaarassa (n = 50). Näin ollen meillä on luottamusvälin leveys enintään 13,7 %, mikä mahdollistaa riittävän tarkkuuden varhaisen hoidon turvallisuuden osoittamiseksi. Syynä 2:1-satunnaistuksen omaksumiselle on lisätä tarkkuutta turvallisuusarvion ympärillä varhaisessa hoitohaarassa ilman, että teho heikkenee olennaisesti.