Registro de evaluación de accidente cerebrovascular agudo de Lixiana (LASER)

Hipótesis de estudio:

Los investigadores plantean la hipótesis de que el inicio de edoxabán dentro de los cinco días posteriores al accidente cerebrovascular isquémico no se asociará con mayores tasas de HT, en relación con los pacientes en los que se retrasa la anticoagulación. Se utilizarán imágenes en serie mediante TC para determinar la tasa de HT radiológica después del inicio de edoxabán. Las tasas de HT radiológicas incidentes se evaluarán como criterios de rendimiento objetivos para la seguridad del inicio temprano versus tardío de edoxabán. Los investigadores también plantean la hipótesis de que el ARN expresado en los leucocitos en el momento del accidente cerebrovascular puede estratificar el riesgo de HT en pacientes tratados con edoxabán. Los investigadores evaluarán la tasa de accidente cerebrovascular isquémico recurrente, pero reconocerán que cualquier diferencia entre los grupos generará hipótesis solo debido al pequeño tamaño de la muestra del ensayo.

Diseño del estudio:

LASER es un ensayo aleatorizado, controlado, de grupos paralelos, de dos brazos, evaluador cegado con un registro asociado. Los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico relacionado con la fibrilación auricular previamente conocido o recientemente diagnosticado dentro de los cinco días serán aleatorizados 2:1 para el inicio temprano (≤ 5 días) o tardío (6-14 días) de edoxabán. El accidente cerebrovascular isquémico se definirá como evidencia de infarto cerebral focal agudo confirmado en TC/RM y/o hipoperfusión focal/oclusión de vasos en TC multimodal, o por déficits neurológicos focales y objetivos repentinos (es decir, NIHSS ≥ 1) de presunto origen isquémico que persisten > 24 horas. Se inscribirá un total de ciento cincuenta pacientes de un centro integral canadiense de accidentes cerebrovasculares. Los pacientes elegibles serán aleatorizados dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas después de las imágenes de referencia. Los pacientes con hemorragia parenquimatosa espontánea (HP) (Estudio cooperativo europeo sobre accidente cerebrovascular agudo (ECASS) grado PH1 o PH2 en las imágenes de referencia no serán elegibles para la aleatorización. Estos pacientes se incluirán en la parte del registro de LASER y el seguimiento será idéntico al del ensayo. El momento del inicio del tratamiento con edoxabán en estos pacientes quedará a criterio del médico tratante.

Los pacientes elegibles serán aleatorizados 2:1 siguiendo un procedimiento de aleatorización simple de etiqueta abierta para el inicio temprano (≤ 5 días) o tardío (6-14 días) de edoxabán a través de un proceso de aleatorización centralizado basado en la web, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt university) . Después de la aleatorización a los brazos temprano o tardío, la decisión de programar el inicio de edoxabán dentro del brazo específico quedará a criterio del médico tratante. La justificación del momento específico del tratamiento, dentro de la ventana de aleatorización, también se registrará encuestando al médico tratante en cada caso.

Todos los pacientes aleatorizados serán seguidos durante 90 días después del inicio de edoxabán. Se evaluará una puntuación de la escala de accidentes cerebrovasculares del Instituto Nacional de Salud (NIHSS, por sus siglas en inglés) al inicio del estudio, 7 y 90 días después del inicio del tratamiento con edoxabán. El resultado funcional se evaluará con una puntuación de la escala de Rankin modificada (mRS) al inicio del estudio, 7 y 90 días después del inicio de edoxabán. La evaluación cognitiva de Montreal (MoCA) se realizará al inicio y el día 90 después del inicio de edoxabán. El ARN se utilizará para estratificar el riesgo de HT. El resultado funcional a los 90 días se dicotomizará como favorable (puntuación mRS 0-2) y desfavorable (puntuación mRS 3-6). La calidad de vida se evaluará con la dimensión EuroQol-5 (EQ-5D) y la escala analógica visual (VAS) en el día 90.

Además de las imágenes de diagnóstico, a todos los pacientes se les realizará una tomografía computarizada axial sin contraste al inicio del estudio (dentro de las 24 horas posteriores al reclutamiento del estudio) y 7 ± 2 días después del inicio de edoxabán. Por lo tanto, a todos los pacientes se les realizará un mínimo de dos exploraciones (diagnóstica y prealeatorización). En caso de deterioro clínico, se repetirán las tomografías computarizadas. El protocolo LASER original incluía adquisición de resonancia magnética en todos los pacientes. Después de la tomografía computarizada de diagnóstico, todos los pacientes debían someterse a una resonancia magnética que incluía imágenes ponderadas por difusión (DWI para evaluar el volumen del infarto agudo), recuperación inversa atenuada por líquido (FLAIR para evaluar los volúmenes de cambio isquémico del infarto crónico y la sustancia blanca) e imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI para evaluar para HTA aguda y microhemorragias cerebrales crónicas) antes de la aleatorización. Sin embargo, poco después del inicio del ensayo, las restricciones de COVID-19 limitaron el acceso a los protocolos de resonancia magnética de investigación. Por lo tanto, se modificó el protocolo y los datos de imágenes de referencia y del día 7 se limitan a la TC.

Estructura administrativa:

Los formularios de informes de casos y el seguimiento de datos se completarán en el sitio. Todos los datos de imágenes se leerán de forma centralizada en el Laboratorio de Imágenes de Accidentes Cerebrovasculares de la Universidad de Alberta.

Procedimientos:

Los pacientes aleatorizados serán tratados con 60 mg de edoxabán una vez al día. La dosis de edoxabán se reducirá a 30 mg una vez al día si alguna de las siguientes características está presente en el momento de la aleatorización o durante el estudio: aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) de 30 a 50 ml por minuto usando la ecuación de Cockcroft-Gault o peso corporal ≤ 60 kg. Antes del inicio de edoxabán, todos los pacientes serán tratados según el estándar clínico de atención con antiplaquetarios y anticoagulación para la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP). Se registrará cualquier tratamiento antitrombótico antes de la aleatorización.

Procedimientos y análisis de imágenes:

Dos evaluadores independientes, ciegos al grupo de tratamiento, evaluarán los datos dicom CT anónimos para determinar la presencia, el número y el volumen total de regiones con infarto. Los volúmenes de infarto se medirán mediante técnicas planimétricas. Cualquier HT, así como otra hemorragia intracraneal, observada al inicio del estudio y el día 7 se calificará utilizando la Clasificación de sangrado de Heidelberg (HBC). La HT incidente observada en la tomografía computarizada de seguimiento se define como HT nueva o progresiva. La HT progresiva se definirá como cualquier aumento en el grado de gravedad entre la exploración inicial y la de seguimiento. Dos evaluadores calificarán el HT utilizando los criterios de Heidelberg.

Análisis de ARN:

Se extraerá una muestra de sangre en un tubo PAXgene para el análisis de ARN en el momento de la TC de referencia. El ARN se aislará y medirá mediante secuenciación de ARN y reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Los genes diferentes entre pacientes que desarrollan HT en comparación con aquellos sin HT se identificarán mediante análisis de varianza ajustado por covariables como se describió anteriormente. Se desarrollará un modelo de predicción utilizando los genes identificados. La capacidad del modelo genético desarrollado para predecir la HT se comparará con otros factores asociados con la HT, como la edad, la gravedad del accidente cerebrovascular y el volumen del infarto.

Puntos finales:

El criterio principal de valoración del estudio es la tasa de HT radiológica incidente (nueva o progresiva). El criterio de valoración secundario es la tasa de HT sintomática, definida como hemorragia intracerebral dentro y más allá del tejido cerebral infartado con PH > 1/3 del volumen del infarto isquémico (Clase 2 en HBC) asociado con deterioro clínico (empeoramiento de la puntuación NIHSS en ≥ 4 puntos) dentro de los 30 días del inicio del tratamiento. Otros criterios de valoración secundarios son accidente cerebrovascular isquémico recurrente dentro de los 90 días posteriores a la aleatorización, infartos subclínicos recurrentes en la TC de seguimiento a los 7 ± 2 días posteriores al inicio de edoxabán, tasa de complicaciones hemorrágicas sistémicas dentro de los 90 días posteriores a la aleatorización, NIHSS en los días 7 y 90, puntuación mRS en el día 7 y 90, mRS favorable en el día 90 y mortalidad dentro de los 90 días, calidad de vida a los 90 días evaluada por (EQ-5D) y escala analógica visual (VAS) y capacidad del ARN leucocitario para predecir HT.

Los investigadores informarán los eventos adversos graves (SAE, por sus siglas en inglés) dentro del período del estudio utilizando códigos estandarizados de eventos, resolución y asociación, y se informarán a la Junta de Ética de Investigación Humana local.

Tamaño de la muestra:

Según estudios previos abiertos sobre el uso de DOAC en el accidente cerebrovascular agudo, es probable que la tasa de HT sintomática sea nula, razón por la cual hemos hecho de este un criterio de valoración secundario. Hemos demostrado previamente que la tasa de HT asintomática en estudios de imágenes en serie es tan baja como el 3 % en estudios basados ​​en TC y hasta el 13 % en estudios basados ​​en RM. No hay datos relacionados con la diferencia en las tasas de HT asintomática en pacientes aleatorizados a inicio temprano versus tardío de DOAC. Nuestro objetivo es determinar las tasas de eventos en estos dos grupos con una precisión razonable.

Un tamaño de muestra de 150 pacientes, aleatorizados 2:1 (≤5 días:6-14 días) permitirá la detección de una tasa de hemorragia asintomática del 3 % (95 % IC 0,6-8,5 %) en el brazo de tratamiento temprano (n=100 ) y 4 % (IC 95 % 0,5-13,7 %) en el brazo de tratamiento tardío (n=50). Así, tendremos una amplitud del intervalo de confianza de un máximo del 13,7%, lo que permitirá una precisión suficiente para demostrar la seguridad del tratamiento precoz. La justificación para adoptar un enfoque de aleatorización 2:1 es aumentar la precisión en torno a la estimación de la seguridad en el brazo de tratamiento temprano, sin perder potencia de manera sustancial.