Registre d'évaluation des AVC aigus de Lixiana (LASER)

Hypothèse de l'étude :

Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'initiation de l'edoxaban dans les cinq jours suivant un AVC ischémique ne sera pas associée à une augmentation des taux d'HT, par rapport aux patients chez qui l'anticoagulation est retardée. L'imagerie en série utilisant la tomodensitométrie sera utilisée pour déterminer le taux d'HT radiologique après l'initiation de l'edoxaban. Les taux d'HT radiologiques incidents seront évalués en tant que critères de performance objectifs pour la sécurité de l'initiation précoce ou retardée de l'edoxaban. Les chercheurs émettent également l'hypothèse que l'ARN exprimé dans les leucocytes au moment de l'AVC peut stratifier le risque d'HT chez les patients traités par l'edoxaban. Les enquêteurs évalueront le taux d'AVC ischémiques récurrents, mais reconnaître toute différence entre les groupes ne générera des hypothèses qu'en raison de la petite taille de l'échantillon d'essai.

Étudier le design:

LASER est un essai contrôlé randomisé, en groupes parallèles, à deux bras, en aveugle avec un évaluateur avec un registre associé. Les patients atteints d'un AVC ischémique lié à la FA connu ou nouvellement diagnostiqué dans les cinq jours seront randomisés 2:1 pour une initiation précoce (≤ 5 jours) ou retardée (6-14 jours) de l'edoxaban. L'AVC ischémique sera défini comme la preuve d'un infarctus cérébral focal aigu confirmé par TDM/IRM et/ou hypoperfusion focale/occlusion vasculaire par TDM multimodale, ou par des déficits neurologiques focaux et objectifs soudains (c'est-à-dire NIHSS ≥ 1) d'origine ischémique présumée persistant > 24 heures. Au total, cent cinquante patients d'un centre canadien complet d'AVC seront inscrits. Les patients éligibles seront randomisés dans les cinq jours suivant l'apparition des symptômes après l'imagerie de base. Les patients présentant une hémorragie parenchymateuse spontanée (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) grade PH1 ou PH2 sur l'imagerie de base ne seront pas éligibles pour la randomisation. Ces patients seront inclus dans la partie registre de LASER et le suivi sera identique à celui de l'essai. Le moment de l'initiation de l'edoxaban chez ces patients sera à la discrétion du médecin traitant.

Les patients éligibles seront randomisés 2: 1 suivant une procédure de randomisation simple en ouvert pour une initiation précoce (≤ 5 jours) ou retardée (6-14 jours) de l'edoxaban via un processus de randomisation centralisé basé sur le Web, Research Electronic Data Capture (REDCap, université Vanderbilt) . Après la randomisation dans des bras précoces ou différés, la décision de chronométrer l'initiation de l'edoxaban dans le bras spécifique sera à la discrétion du médecin traitant. La justification du moment précis du traitement, dans la fenêtre de randomisation, sera également enregistrée en interrogeant le médecin traitant dans chaque cas.

Tous les patients randomisés seront suivis pendant 90 jours après le début de l'edoxaban. Un score du National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) sera évalué au départ, 7 et 90 jours après le début de l'edoxaban. Le résultat fonctionnel sera évalué avec un score d'échelle de Rankin modifié (mRS) au départ, 7 et 90 jours après le début de l'edoxaban. L'évaluation cognitive de Montréal (MoCA) sera effectuée au départ et au jour 90 après le début de l'edoxaban. L'ARN sera utilisé pour stratifier le risque d'HT. Le résultat fonctionnel à 90 jours sera dichotomisé en favorable (score mRS 0-2) et défavorable (score mRS 3-6). La qualité de vie sera évaluée avec la dimension EuroQol-5 (EQ-5D) et l'échelle visuelle analogique (EVA) au jour 90.

En plus de l'imagerie diagnostique, tous les patients subiront une tomodensitométrie axiale sans contraste au départ (dans les 24 heures suivant le recrutement de l'étude) et 7 ± 2 jours après le début de l'edoxaban. Par conséquent, tous les patients auront un minimum de deux scanners (diagnostic et pré-randomisation). En cas de détérioration clinique, les scanners seront répétés. Le protocole LASER original incluait l'acquisition par IRM chez tous les patients. Après la tomodensitométrie diagnostique, tous les patients devaient subir une IRM comprenant une imagerie pondérée en diffusion (DWI pour évaluer le volume de l'infarctus aigu), une récupération inverse fluide atténuée (FLAIR pour évaluer les volumes de l'infarctus chronique et des changements ischémiques de la substance blanche) et une imagerie pondérée en fonction de la sensibilité (SWI pour évaluer pour l'HT aiguë et les microhémorragies cérébrales chroniques) avant la randomisation. Peu de temps après le début de l'essai, cependant, les restrictions liées au COVID-19 ont limité l'accès aux protocoles d'IRM de recherche. Le protocole a donc été modifié et les données d'imagerie de base et au jour 7 sont limitées à CT.

Structure administrative :

Les formulaires de rapport de cas et le suivi des données seront remplis sur place. Toutes les données d'imagerie seront lues de manière centralisée au Laboratoire d'imagerie de l'AVC de l'Université de l'Alberta.

Procédures:

Les patients randomisés seront traités par edoxaban 60 mg une fois par jour. La dose d'edoxaban sera réduite à 30 mg une fois par jour si l'une des caractéristiques suivantes est présente au moment de la randomisation ou pendant l'étude : clairance de la créatinine (ClCr) estimée de 30 à 50 ml par minute en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault ou le poids corporel ≤ 60 kg. Avant l'initiation de l'edoxaban, tous les patients seront traités conformément à la norme clinique de soins en utilisant des antiplaquettaires et une anticoagulation pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde (TVP). Tout traitement antithrombotique avant la randomisation sera enregistré.

Procédures d'imagerie et analyse :

Les données anonymisées de dicom CT seront évaluées par deux évaluateurs indépendants, en aveugle au groupe de traitement, pour la présence, le nombre et le volume total des régions avec infarctus. Les volumes d'infarctus seront mesurés à l'aide de techniques planimétriques. Toute HT, ainsi que toute autre hémorragie intracrânienne, observée au départ et au jour 7 sera classée à l'aide de la classification des saignements de Heidelberg (HBC). L'HT incidente vue sur la tomodensitométrie de suivi est définie comme une HT nouvelle ou progressive. L'HT progressive sera définie comme toute augmentation du degré de gravité entre l'examen de référence et l'examen de suivi. Deux évaluateurs évalueront le HT en utilisant les critères de Heidelberg.

Analyse d'ARN :

Un échantillon de sang sera prélevé dans un tube PAXgene pour l'analyse de l'ARN au moment du CT de base. L'ARN sera isolé et mesuré par séquençage d'ARN et réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR). Les gènes différents entre les patients qui développent une HT par rapport à ceux qui n'en ont pas seront identifiés par une analyse de la variance ajustée pour les covariables comme décrit précédemment. Un modèle de prédiction sera développé en utilisant les gènes identifiés. La capacité du modèle génétique développé à prédire l'HT sera comparée à d'autres facteurs associés à l'HT, notamment l'âge, la gravité de l'AVC et le volume de l'infarctus.

Points de terminaison :

Le critère d'évaluation principal de l'étude est le taux d'HT radiologique incidente (nouvelle ou progressive). Le critère d'évaluation secondaire est le taux d'HT symptomatique, définie comme une hémorragie intracérébrale à l'intérieur et au-delà du tissu cérébral infarci avec un PH > 1/3 du volume de l'infarctus ischémique (Classe 2 dans l'HBC) associée à une détérioration clinique (aggravation du score NIHSS de ≥ 4 points) dans les 30 jours suivant le début du traitement. Les autres critères d'évaluation secondaires sont les AVC ischémiques récurrents dans les 90 jours suivant la randomisation, les infarctus subcliniques récurrents au scanner de suivi 7±2 jours après le début de l'edoxaban, le taux de complications hémorragiques systémiques dans les 90 jours suivant la randomisation, le NIHSS aux jours 7 et 90, le score mRS aux jours 7 et 90, mRS favorable au jour 90 et mortalité dans les 90 jours, qualité de vie à 90 jours évaluée par (EQ-5D) et échelle visuelle analogique (EVA), et capacité de l'ARN leucocytaire à prédire l'HT.

Les enquêteurs signaleront les événements indésirables graves (SAE) au cours de la période d'étude en utilisant des codes d'événement, de résolution et d'association normalisés, et ils seront signalés au comité local d'éthique de la recherche humaine.

Taille de l'échantillon:

Sur la base d'études ouvertes antérieures sur l'utilisation des AOD dans les AVC aigus, le taux d'HT symptomatique est susceptible d'être nul, c'est pourquoi nous en avons fait un critère d'évaluation secondaire. Nous avons précédemment démontré que le taux d'HT asymptomatique dans les études d'imagerie en série était aussi bas que 3 % dans les études basées sur la tomodensitométrie et jusqu'à 13 % dans les études basées sur l'IRM. Il n'y a pas de données liées à la différence des taux d'HT asymptomatique chez les patients randomisés pour une initiation précoce ou tardive d'AOD. Notre objectif est de déterminer les taux d'événements dans ces deux groupes avec une précision raisonnable.

Un échantillon de 150 patients, randomisés 2:1 (≤5 jours : 6-14 jours) permettra de détecter un taux d'hémorragie asymptomatique de 3 % (IC à 95 % 0,6-8,5 %) dans le groupe de traitement précoce (n = 100 ) et 4 % (IC à 95 % 0,5-13,7 %) dans le bras de traitement tardif (n = 50). Ainsi, nous aurons une largeur d'intervalle de confiance d'un maximum de 13,7 %, permettant une précision suffisante pour démontrer la sécurité d'un traitement précoce. La justification de l'adoption d'une approche de randomisation 2: 1 est d'augmenter la précision autour de l'estimation de la sécurité dans le bras de traitement précoce, sans perte substantielle de puissance.