Registr hodnocení akutních mozkových příhod Lixiana (LASER)

Studijní hypotéza:

Vyšetřovatelé předpokládají, že zahájení léčby edoxabanem během pěti dnů po ischemické cévní mozkové příhodě nebude spojeno se zvýšeným výskytem HT ve srovnání s pacienty, u kterých je antikoagulace opožděná. Sériové zobrazování pomocí CT bude využito ke stanovení rychlosti radiologické HT po zahájení edoxabanu. Incidenční radiologické četnosti HT budou hodnoceny jako objektivní výkonnostní kritérium pro bezpečnost časného versus opožděného zahájení edoxabanu. Výzkumníci také předpokládají, že RNA exprimovaná v leukocytech v době mrtvice může stratifikovat riziko HT u pacientů léčených edoxabanem. Vyšetřovatelé posoudí četnost recidivující ischemické cévní mozkové příhody, ale uznají, že jakékoli rozdíly mezi skupinami budou generovat hypotézy pouze kvůli malé velikosti zkušebního vzorku.

Studovat design:

LASER je randomizovaná kontrolovaná dvouramenná studie s paralelními skupinami zaslepená hodnotitelem s přidruženým registrem. Pacienti s dříve známou nebo nově diagnostikovanou ischemickou cévní mozkovou příhodou související s FS během pěti dnů budou randomizováni v poměru 2:1 k časnému (≤ 5 dnů) nebo opožděnému (6-14 dnů) zahájení edoxabanu. Ischemická cévní mozková příhoda bude definována jako průkaz akutního fokálního mozkového infarktu potvrzeného na CT/MRI a/nebo fokální hypoperfuze/okluze cév na multimodálním CT nebo náhlým fokálním a objektivním neurologickým deficitem (tj. NIHSS ≥ 1) předpokládaného ischemického původu přetrvávajícího > 24 hodin. Celkem bude zařazeno sto padesát pacientů z komplexního kanadského iktového centra. Vhodní pacienti budou randomizováni do pěti dnů od nástupu příznaků po základním zobrazení. Pacienti se spontánním parenchymálním krvácením (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) stupeň PH1 nebo PH2 na základním zobrazení nebudou způsobilí k randomizaci. Tito pacienti budou zařazeni do registrační části LASERu a sledování bude stejné jako ve studii. Načasování zahájení léčby edoxabanem u těchto pacientů bude na uvážení ošetřujícího lékaře.

Vhodní pacienti budou randomizováni v poměru 2:1 po otevřeném jednoduchém randomizačním postupu k časnému (≤ 5 dnů) nebo odloženému (6–14 dnů) zahájení edoxabanu prostřednictvím centralizovaného webového randomizačního procesu, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt University) . Po randomizaci do časných nebo odložených ramen bude rozhodnutí o načasování zahájení léčby edoxabanem v konkrétním rameni na uvážení ošetřujícího lékaře. Zdůvodnění specifického načasování léčby v rámci randomizačního okna bude rovněž zaznamenáno průzkumem ošetřujícího lékaře v každém případě.

Všichni randomizovaní pacienti budou sledováni po dobu 90 dnů po zahájení léčby edoxabanem. Skóre National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) bude hodnoceno na začátku, 7 a 90 dnů po zahájení léčby edoxabanem. Funkční výsledek bude hodnocen pomocí modifikovaného skóre Rankinovy ​​škály (mRS) na začátku, 7 a 90 dnů po zahájení léčby edoxabanem. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) bude provedeno na začátku a 90. den po zahájení léčby edoxabanem. RNA bude použita ke stratifikaci rizika HT. Funkční výsledek po 90 dnech bude rozdělen na příznivý (skóre mRS 0-2) a nepříznivý (skóre mRS 3-6). Kvalita života bude hodnocena pomocí EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) a Visual Analog Scale (VAS) v den 90.

Kromě diagnostického zobrazování budou mít všichni pacienti nekontrastní axiální CT sken na začátku (do 24 hodin od zařazení do studie) a 7±2 dny po zahájení léčby edoxabanem. Všichni pacienti proto budou mít minimálně dva skeny (diagnostický a předrandomizační). V případě klinického zhoršení budou CT vyšetření opakována. Původní protokol LASER zahrnoval získání MRI u všech pacientů. Po diagnostickém CT měli všichni pacienti podstoupit MRI včetně difúzně váženého zobrazení (DWI k posouzení objemu akutního infarktu), inverzní zotavení zeslabené tekutinou (FLAIR k posouzení chronického infarktu a objemu ischemických změn bílé hmoty) a zobrazení váženého citlivosti (SWI k posouzení pro akutní HT a chronické cerebrální mikrokrvácení) před randomizací. Krátce po zahájení zkoušky však COVID-19 omezil přístup k výzkumným protokolům MRI. Protokol byl proto pozměněn a data ze zobrazení na začátku i na den 7 jsou omezena na CT.

Administrativní struktura:

Formuláře hlášení případů a monitorování dat budou dokončeny na místě. Všechna zobrazovací data budou čtena centrálně v laboratoři Stroke Imaging Laboratory na University of Alberta.

Postupy:

Randomizovaní pacienti budou léčeni edoxabanem 60 mg jednou denně. Dávka edoxabanu bude snížena na 30 mg jednou denně, pokud je v době randomizace nebo během studie přítomna některá z následujících charakteristik: odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) 30 až 50 ml za minutu pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo tělesné hmotnosti ≤ 60 kg. Před zahájením léčby edoxabanem budou všichni pacienti léčeni podle klinického standardu péče s použitím antiagregačních destiček a antikoagulační profylaxe hluboké žilní trombózy (DVT). Jakákoli antitrombotická terapie před randomizací bude zaznamenána.

Zobrazovací postupy a analýza:

Anonymizovaná data dicom CT budou hodnocena dvěma nezávislými hodnotiteli, zaslepenými vůči léčebné skupině, na přítomnost, počet a celkový objem oblastí s infarktem. Objemy infarktu budou měřeny pomocí planimetrických technik. Jakékoli HT, stejně jako jiné intrakraniální krvácení, pozorované na začátku a 7. den, bude hodnoceno pomocí klasifikace Heidelberg Bleeding Classification (HBC). Incident HT pozorovaný na následném CT skenu je definován jako nová nebo progresivní HT. Progresivní HT bude definována jako jakékoli zvýšení stupně závažnosti mezi výchozím a kontrolním vyšetřením. Dva hodnotitelé budou hodnotit HT pomocí Heidelbergových kritérií.

Analýza RNA:

Vzorek krve bude odebrán do zkumavky PAXgene pro analýzu RNA v době základního CT. RNA bude izolována a měřena sekvenováním RNA a reverzní transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR). Geny odlišné mezi pacienty, u kterých se rozvine HT ve srovnání s těmi bez HT, budou identifikovány analýzou rozptylu upravené pro kovariáty, jak bylo popsáno dříve. Pomocí identifikovaných genů bude vyvinut predikční model. Schopnost vyvinutého genového modelu predikovat HT bude porovnána s dalšími faktory souvisejícími s HT včetně věku, závažnosti mrtvice, objemu infarktu.

Koncové body:

Primárním koncovým bodem studie je četnost výskytu (nové nebo progresivní) radiologické HT. Sekundárním koncovým bodem je míra symptomatické HT, definovaná jako intracerebrální krvácení v rámci infarktové mozkové tkáně a mimo ni s PH > 1/3 objemu ischemického infarktu (třída 2 u HBC) spojené s klinickým zhoršením (zhoršení skóre NIHSS o ≥ 4 bodů) do 30 dnů od zahájení léčby. Dalšími sekundárními cílovými parametry jsou recidivující ischemická cévní mozková příhoda během 90 dnů od randomizace, recidivující subklinické infarkty při kontrolním CT 7±2 dny po zahájení edoxabanu, míra systémových hemoragických komplikací během 90 dnů od randomizace, NIHSS v den 7 a 90, skóre mRS v den 7 a 90, příznivá mRS v den 90 a mortalita během 90 dnů, kvalita života v 90 dnech hodnocená pomocí (EQ-5D) a vizuální analogové škály (VAS) a schopnost leukocytové RNA předpovídat HT.

Zkoušející budou hlásit závažné nežádoucí příhody (SAE) během období studie pomocí standardizovaných kódů událostí, řešení a asociačních kódů a budou hlášeny místní Etické radě pro lidský výzkum.

Velikost vzorku:

Na základě předchozích otevřených studií použití DOAC u akutní cévní mozkové příhody bude míra symptomatické HT pravděpodobně nulová, a proto jsme z toho učinili sekundární cílový bod. Již dříve jsme prokázali, že míra asymptomatické HT v sériových zobrazovacích studiích je nižší než 3 % ve studiích založených na CT a až 13 % ve studiích založených na MRI. Neexistují žádné údaje týkající se rozdílu v asymptomatických četnostech HT u pacientů randomizovaných k časnému a pozdnímu zahájení DOAC. Naším cílem je určit četnost událostí v těchto dvou skupinách s přiměřenou přesností.

Velikost vzorku 150 pacientů, randomizovaných 2:1 (≤5 dnů:6-14 dnů) umožní detekci asymptomatického krvácení 3 % (95% CI 0,6-8,5 %) v rameni s časnou léčbou (n=100 ) a 4 % (95% CI 0,5-13,7 %) v rameni s pozdní léčbou (n=50). Budeme mít tedy šířku intervalu spolehlivosti maximálně 13,7 %, což umožňuje dostatečnou přesnost k prokázání bezpečnosti včasné léčby. Důvodem pro přijetí přístupu randomizace 2:1 je zvýšení přesnosti kolem odhadu bezpečnosti v rameni s časnou léčbou, aniž by došlo k podstatné ztrátě výkonu.