Rejestr oceny ostrego udaru Lixiana (LASER)

Hipoteza badawcza:

Badacze wysuwają hipotezę, że rozpoczęcie leczenia edoksabanem w ciągu pięciu dni od udaru niedokrwiennego nie będzie związane ze zwiększonym odsetkiem HT w porównaniu z pacjentami, u których antykoagulacja jest opóźniona. Obrazowanie seryjne za pomocą tomografii komputerowej zostanie wykorzystane do określenia częstości radiologicznej nadciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia edoksabanem. Częstość występowania radiologicznej HT zostanie oceniona jako obiektywne kryterium oceny bezpieczeństwa wczesnej i opóźnionej inicjacji edoksabanu. Badacze wysuwają również hipotezę, że RNA ulegające ekspresji w leukocytach w czasie udaru może stratyfikować ryzyko NT u pacjentów leczonych edoksabanem. Badacze ocenią częstość nawrotów udaru niedokrwiennego, ale uznają, że wszelkie różnice między grupami będą stanowić hipotezę jedynie ze względu na małą liczebność próby.

Projekt badania:

LASER jest randomizowanym, kontrolowanym, równoległym, dwuramiennym badaniem zaślepionym przez oceniającego z powiązanym rejestrem. Pacjenci z rozpoznanym wcześniej lub nowo rozpoznanym udarem niedokrwiennym związanym z AF w ciągu pięciu dni zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do wczesnego (≤ 5 dni) lub opóźnionego (6-14 dni) rozpoczęcia leczenia edoksabanem. Udar niedokrwienny zostanie zdefiniowany jako dowód ostrego ogniskowego zawału mózgu potwierdzonego w CT/MRI i/lub ogniskową hipoperfuzję/niedrożność naczyń w multimodalnym CT lub przez nagłe ogniskowe i obiektywne deficyty neurologiczne (tj. NIHSS ≥ 1) przypuszczalnie pochodzenia niedokrwiennego utrzymujące się > 24 godziny. W sumie zostanie zapisanych stu pięćdziesięciu pacjentów z kompleksowego kanadyjskiego ośrodka udarowego. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zrandomizowani w ciągu pięciu dni od wystąpienia objawów po wyjściowym obrazowaniu. Pacjenci ze spontanicznym krwotokiem miąższowym (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) stopnia PH1 lub PH2 w wyjściowym badaniu obrazowym nie będą kwalifikować się do randomizacji. Pacjenci ci zostaną włączeni do części rejestracyjnej LASER, a obserwacja będzie identyczna jak w badaniu. Czas rozpoczęcia leczenia edoksabanem u tych pacjentów zależy od uznania lekarza prowadzącego.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną zrandomizowani w stosunku 2:1 po prostej otwartej procedurze randomizacji do wczesnego (≤ 5 dni) lub opóźnionego (6-14 dni) rozpoczęcia leczenia edoksabanem poprzez scentralizowany internetowy proces randomizacji, Research Electronic Data Capture (REDCap, uniwersytet Vanderbilt) . Po randomizacji do grup wczesnych lub opóźnionych decyzja o rozpoczęciu leczenia edoksabanem w określonej grupie będzie należała do lekarza prowadzącego. Uzasadnienie dla określonego czasu leczenia, w oknie randomizacji, zostanie również odnotowane poprzez badanie lekarza prowadzącego w każdym przypadku.

Wszyscy randomizowani pacjenci będą obserwowani przez 90 dni po rozpoczęciu leczenia edoksabanem. Wynik w skali National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) zostanie oceniony na początku badania, 7 i 90 dni po rozpoczęciu leczenia edoksabanem. Wynik funkcjonalny zostanie oceniony za pomocą zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) na początku badania, 7 i 90 dni po rozpoczęciu leczenia edoksabanem. Montrealska ocena funkcji poznawczych (MoCA) zostanie przeprowadzona na początku badania iw 90. dniu po rozpoczęciu leczenia edoksabanem. RNA zostanie użyte do stratyfikacji ryzyka NT. Wyniki czynnościowe po 90 dniach zostaną podzielone na korzystne (wynik mRS 0-2) i niekorzystne (wynik mRS 3-6). Jakość życia zostanie oceniona za pomocą wymiaru EuroQol-5 (EQ-5D) i wizualnej skali analogowej (VAS) w dniu 90.

Poza diagnostyką obrazową wszyscy pacjenci będą mieli wykonane osiowe badanie CT bez kontrastu na początku badania (w ciągu 24 godzin od włączenia do badania) i 7 ± 2 dni po rozpoczęciu leczenia edoksabanem. W związku z tym wszyscy pacjenci będą mieli minimum dwa skany (diagnostyczny i przedrandomizacyjny). W przypadku pogorszenia stanu klinicznego, tomografia komputerowa zostanie powtórzona. Oryginalny protokół LASER obejmował akwizycję MRI u wszystkich pacjentów. Po diagnostycznej tomografii komputerowej wszyscy pacjenci mieli zostać poddani MRI, w tym obrazowaniu ważonemu dyfuzją (DWI w celu oceny objętości ostrego zawału), odwróconemu odzyskowi osłabionego płynu (FLAIR w celu oceny objętości zmian w przewlekłym zawale i istocie białej niedokrwiennej) oraz obrazowaniu ważonemu wrażliwością (SWI w celu oceny w przypadku ostrego NT i przewlekłych mikrokrwawień mózgowych) przed randomizacją. Jednak wkrótce po rozpoczęciu badań ograniczenia związane z COVID-19 ograniczyły dostęp do protokołów badawczych MRI. W związku z tym protokół został zmieniony, a dane obrazowe zarówno w punkcie wyjściowym, jak iw 7. dniu są ograniczone do TK.

Struktura administracyjna:

Formularze opisów przypadków i monitorowanie danych będą wypełniane na miejscu. Wszystkie dane obrazowe będą odczytywane centralnie w Stroke Imaging Laboratory na Uniwersytecie Alberty.

Procedury:

Randomizowani pacjenci będą leczeni edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę. Dawka edoksabanu zostanie zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli w momencie randomizacji lub w trakcie badania wystąpi którakolwiek z poniższych cech: szacowany klirens kreatyniny (CrCl) od 30 do 50 ml na minutę przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta lub masa ciała ≤ 60 kg. Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem wszyscy pacjenci będą leczeni zgodnie ze standardami opieki klinicznej, stosując leki przeciwpłytkowe i leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich (DVT). Każda terapia przeciwzakrzepowa przed randomizacją zostanie zarejestrowana.

Procedury obrazowania i analiza:

Anonimowe dane z tomografii komputerowej dicom zostaną ocenione przez dwóch niezależnych oceniających, zaślepionych względem grupy leczonej, pod kątem obecności, liczby i całkowitej objętości regionów z zawałem. Objętości zawału będą mierzone przy użyciu technik planimetrycznych. Każde NT, jak również inne krwotoki śródczaszkowe obserwowane na początku badania iw dniu 7. zostaną ocenione przy użyciu klasyfikacji krwawień Heidelberga (HBC). Incydent HT obserwowany w kontrolnym badaniu CT jest definiowany jako nowy lub postępujący NT. Progresywna HT zostanie zdefiniowana jako każdy wzrost stopnia ciężkości między stanem wyjściowym a badaniem kontrolnym. Dwóch oceniających oceni HT przy użyciu kryteriów Heidelberga.

Analiza RNA:

Próbka krwi zostanie pobrana do probówki PAXgene w celu analizy RNA w czasie wyjściowej tomografii komputerowej. RNA zostanie wyizolowany i zmierzony za pomocą sekwencjonowania RNA i reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR). Geny różniące się między pacjentami, u których rozwinie się HT w porównaniu z pacjentami bez HT, zostaną zidentyfikowane za pomocą analizy wariancji dostosowanej do współzmiennych, jak opisano wcześniej. Z wykorzystaniem zidentyfikowanych genów zostanie opracowany model predykcyjny. Zdolność opracowanego modelu genu do przewidywania NT zostanie porównana z innymi czynnikami związanymi z HT, w tym wiekiem, ciężkością udaru, objętością zawału.

Punkty końcowe:

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest częstość incydentów (nowego lub postępującego) radiologicznego NT. Drugorzędowym punktem końcowym jest częstość występowania objawowego NT, definiowanego jako krwotok śródmózgowy w tkance mózgowej objętej zawałem i poza nim, z PH >1/3 objętości zawału niedokrwiennego (klasa 2. w HBC) w połączeniu z pogorszeniem stanu klinicznego (pogorszenie wyniku NIHSS o ≥ 4 punktów) w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia. Inne drugorzędowe punkty końcowe to nawracający udar niedokrwienny w ciągu 90 dni od randomizacji, nawracające subkliniczne zawały w kontrolnej tomografii komputerowej po 7 ± 2 dniach od rozpoczęcia leczenia edoksabanem, odsetek ogólnoustrojowych powikłań krwotocznych w ciągu 90 dni od randomizacji, NIHSS w dniu 7 i 90, wynik mRS w 7. i 90. dniu, korzystny mRS w 90. dniu i śmiertelność w ciągu 90 dni, jakość życia w 90. dniu oceniana za pomocą (EQ-5D) i wizualnej skali analogowej (VAS) oraz zdolność RNA leukocytów do przewidywania HT.

Badacze będą zgłaszać poważne zdarzenia niepożądane (SAE) w okresie badania przy użyciu standardowych kodów zdarzeń, rozdzielczości i powiązań, a następnie zostaną one zgłoszone do lokalnej Rady ds. Etyki Badań nad Ludźmi.

Wielkość próbki:

W oparciu o poprzednie otwarte badania dotyczące stosowania DOAC w ostrym udarze, częstość objawowego NT prawdopodobnie będzie zerowa, dlatego też uznaliśmy to za drugorzędowy punkt końcowy. Wcześniej wykazaliśmy, że częstość bezobjawowego NT w seryjnych badaniach obrazowych wynosi zaledwie 3% w badaniach opartych na tomografii komputerowej i do 13% w badaniach opartych na rezonansie magnetycznym. Nie ma danych dotyczących różnicy w częstości bezobjawowej HT u pacjentów przydzielonych losowo do grupy z wczesnym i późnym rozpoczęciem DOAC. Naszym celem jest określenie wskaźników zdarzeń w tych dwóch grupach z rozsądną precyzją.

Wielkość próby 150 pacjentów, randomizowanych w stosunku 2:1 (≤5 dni: 6-14 dni) pozwoli na wykrycie bezobjawowego odsetka krwotoków wynoszącego 3% (95% CI 0,6-8,5%) we wczesnym ramieniu leczenia (n=100 ) i 4% (95% CI 0,5-13,7%) w późnym ramieniu leczenia (n=50). W ten sposób uzyskamy szerokość przedziału ufności maksymalnie 13,7%, co pozwoli na wystarczającą precyzję, aby wykazać bezpieczeństwo wczesnego leczenia. Uzasadnieniem przyjęcia podejścia opartego na randomizacji 2:1 jest zwiększenie precyzji oszacowania bezpieczeństwa we wczesnej fazie leczenia, bez istotnej utraty mocy.