Lixiana Akut Stroke Evaluation Registry (LASER)

Tanulmányi hipotézis:

A kutatók azt feltételezik, hogy az ischaemiás stroke-ot követő öt napon belüli edoxaban-kezelés nem jár együtt megnövekedett HT-aránnyal, azokhoz a betegekhez képest, akiknél az antikoaguláció késik. A CT-vel végzett sorozatos képalkotást az edoxaban kezelés megkezdése utáni radiológiai HT gyakoriságának meghatározására használják. Az incidens radiológiai HT-arányokat objektív teljesítménykritériumként értékelik az edoxaban korai és késleltetett kezelésének biztonsága szempontjából. A kutatók azt is feltételezik, hogy a stroke idején a leukocitákban expresszált RNS rétegezheti a HT kockázatát az edoxabannal kezelt betegekben. A kutatók felmérik a visszatérő ischaemiás stroke arányát, de felismerik, hogy a csoportok közötti különbségek csak a kis vizsgálati mintaszám miatt hipotéziseket generálnak.

Dizájnt tanulni:

A LASER egy randomizált, kontrollált, párhuzamos csoportos, kétkarú, értékelő-vak vizsgálat, kapcsolódó regiszterrel. A korábban ismert vagy újonnan diagnosztizált, AF-vel összefüggő ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeket öt napon belül randomizálják 2:1 arányban a korai (≤ 5 nap) vagy késleltetett (6-14 nap) edoxaban-kezelés megkezdésére. Az ischaemiás stroke akut fokális agyi infarktus CT/MRI-vel és/vagy multimodális CT-n végzett fokális hipoperfúzió/érelzáródás, vagy a feltételezett ischaemiás eredetű, 24-nél tovább fennálló hirtelen gócos és objektív neurológiai deficit (azaz NIHSS ≥ 1) bizonyítékaként definiálandó. órák. Összesen százötven beteget vesznek fel egy átfogó kanadai stroke-központból. A jogosult betegeket a kiindulási képalkotó vizsgálatot követő, a tünetek megjelenésétől számított öt napon belül randomizálják. A spontán parenchymás vérzésben (PH) szenvedő betegek (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) PH1-es vagy PH2-es fokozatú a kiindulási képalkotó vizsgálaton) nem jogosultak a randomizálásra. Ezek a betegek bekerülnek a LASER nyilvántartási részébe, és a nyomon követés megegyezik a vizsgálatban szereplővel. Az edoxaban-kezelés megkezdésének időpontja ezeknél a betegeknél a kezelőorvos döntése alapján történik.

A jogosult betegeket nyílt elrendezésű egyszerű randomizációs eljárást követően 2:1 arányban randomizálják a korai (≤ 5 napos) vagy késleltetett (6-14 napos) edoxaban-kezdeményezésig, központosított web-alapú randomizációs folyamaton keresztül, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt University) . A korai vagy késleltetett karokba történő véletlen besorolást követően az edoxaban kezelésének az adott karon belüli időzítéséről a kezelőorvos dönt. A véletlen besorolási ablakon belül a kezelés konkrét időzítésének indoklása is rögzítésre kerül a kezelőorvos megkérdezésével.

Minden randomizált beteget az edoxaban kezelés megkezdése után 90 napig követnek. A National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) pontszámát a kiinduláskor, 7 és 90 nappal az edoxaban-kezelés megkezdése után értékelik. A funkcionális eredményt módosított Rankin-skála (mRS) pontszámmal értékelik a kiinduláskor, 7 és 90 nappal az edoxaban-kezelés megkezdése után. A montreali kognitív értékelést (MoCA) a kiinduláskor és az edoxaban beadását követő 90. napon végzik el. Az RNS-t a HT kockázatának rétegzésére fogják használni. A 90 napos funkcionális eredmény dichotomizálódik: kedvező (mRS-pontszám 0-2) és kedvezőtlen (mRS-pontszám 3-6). Az életminőséget az EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) és a Visual Analog Scale (VAS) segítségével értékelik a 90. napon.

A diagnosztikai képalkotáson kívül minden betegnek nem kontrasztos, axiális CT-vizsgálatot kell végezni a kiinduláskor (a vizsgálat felvételétől számított 24 órán belül) és az edoxaban kezelés megkezdése után 7±2 nappal. Ezért minden betegnél legalább két vizsgálatot kell végezni (diagnosztikai és előzetes randomizálás). A klinikai állapot romlása esetén a CT-vizsgálatot meg kell ismételni. Az eredeti LASER protokoll minden betegnél tartalmazta az MRI felvételt. A diagnosztikai CT-t követően minden betegnél MRI-t kellett végezni, beleértve a diffúziós súlyozott képalkotást (DWI az ​​akut infarktus térfogatának felmérésére), a folyadékgyengített inverz helyreállítást (FLAIR a krónikus infarktus és a fehérállomány ischaemiás változás térfogatának felmérésére) és a fogékonysággal súlyozott képalkotást (SWI az ​​akut infarktus térfogatának felmérésére). akut HT és krónikus agyi mikrovérzések esetén) a randomizálás előtt. Röviddel a vizsgálat megkezdése után azonban a COVID-19 korlátozások korlátozták a kutatási MRI-protokollokhoz való hozzáférést. Ezért a protokollt módosították, és mind a kiindulási, mind a 7. napi képalkotó adatok a CT-re korlátozódnak.

Adminisztratív struktúra:

Az esetbejelentő nyomtatványok és az adatfigyelés a helyszínen történik. Az összes képalkotó adatot központilag olvassák le az Albertai Egyetem Stroke Imaging Laboratory-jában.

Eljárások:

A randomizált betegeket naponta egyszer 60 mg edoxabannal kezelik. Az edoxaban adagját napi egyszeri 30 mg-ra kell csökkenteni, ha a következő jellemzők bármelyike ​​fennáll a randomizálás időpontjában vagy a vizsgálat során: becsült kreatinin-clearance (CrCl) percenként 30-50 ml Cockcroft-Gault egyenlet alapján vagy testsúly ≤ 60 kg. Az edoxaban kezelés megkezdése előtt minden beteget a klinikai kezelési standardnak megfelelően kezelnek vérlemezke-gátló(k) és véralvadásgátló szerek alkalmazásával a mélyvénás trombózis (DVT) megelőzésére. A véletlen besorolás előtt minden antitrombotikus terápiát fel kell jegyezni.

Képalkotó eljárások és elemzés:

Az anonimizált dicom CT-adatokat két független, a kezelési csoportra vakon értékelő értékeli az infarktusos régiók jelenlétére, számára és teljes mennyiségére vonatkozóan. Az infarktus térfogatát planimetriás technikákkal mérik. A kiinduláskor és a 7. napon észlelt bármely HT, valamint egyéb koponyán belüli vérzés a Heidelbergi Vérzés Osztályozása (HBC) szerint kerül osztályozásra. Az utólagos CT-vizsgálat során észlelt incidens HT új vagy progresszív HT-nek minősül. A progresszív HT a súlyossági fokozat bármely növekedése az alapvonal és a követési vizsgálat között. Két értékelő fogja értékelni a HT-t a heidelbergi kritériumok alapján.

RNS elemzés:

Vérmintát vesznek egy PAXgene csőbe RNS-elemzés céljából az alapvonali CT időpontjában. Az RNS izolálása és mérése RNS-szekvenálással és reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) történik. A HT-t kifejlődő és a HT-ban nem szenvedő betegeknél eltérő géneket a kovariánsokra korrigált varianciaanalízissel azonosítjuk a korábban leírtak szerint. Az azonosított gének felhasználásával előrejelzési modellt fejlesztenek ki. A kifejlesztett génmodell azon képességét, hogy előre jelezze a HT-t, összehasonlítják a HT-vel kapcsolatos egyéb tényezőkkel, beleértve az életkort, a stroke súlyosságát és az infarktus térfogatát.

Végpontok:

A vizsgálat elsődleges végpontja az incidens (új vagy progresszív) radiológiai HT aránya. A másodlagos végpont a tünetekkel járó HT aránya, amelyet úgy határoznak meg, mint az infarktusos agyszöveten belüli és azon túli intracerebrális vérzés, amelynek PH > 1/3-a az ischaemiás infarktus térfogatának (2. osztály a HBC-ben), ami a klinikai állapot romlásával jár (az NIHSS pontszám ≥ 4-szeres romlása). pontok) a kezelés megkezdését követő 30 napon belül. További másodlagos végpontok a randomizációt követő 90 napon belül ismétlődő ischaemiás stroke, visszatérő szubklinikai infarktusok a CT követése során 7±2 nappal az edoxaban megkezdése után, szisztémás vérzéses szövődmények aránya a randomizálást követő 90 napon belül, NIHSS a 7. és 90. napon, mRS pontszám a 7. és 90. napon kedvező mRS a 90. napon és a mortalitás 90 napon belül, az életminőség 90 napon belül (EQ-5D) és vizuális analóg skála (VAS), valamint a leukocita RNS képessége a HT előrejelzésére.

A vizsgálók a vizsgálati időszakon belül jelentik a súlyos nemkívánatos eseményeket (SAE) szabványos esemény-, megoldás- és asszociációs kódok használatával, és jelenteni fogják a helyi Humánkutatási Etikai Testületnek.

Minta nagysága:

A DOAC akut stroke-ban történő alkalmazására vonatkozó korábbi nyílt elrendezésű vizsgálatok alapján a tünetekkel járó HT aránya valószínűleg nulla, ezért ezt másodlagos végpontnak tekintettük. Korábban kimutattuk, hogy a sorozatos képalkotó vizsgálatokban a tünetmentes HT aránya 3%-nál alacsonyabb volt a CT-alapú vizsgálatokban, és akár 13%-ban az MRI-alapú vizsgálatokban. Nincsenek adatok a korai és késői DOAC-kezdeményezésre randomizált betegek tünetmentes HT-arányának különbségére vonatkozóan. Célunk, hogy e két csoport eseményarányait ésszerű pontossággal meghatározzuk.

A 150 betegből álló, 2:1 arányban randomizált minta (≤5 nap:6-14 nap) lehetővé teszi a 3%-os tünetmentes vérzési arány kimutatását (95% CI 0,6-8,5%) a korai kezelési karban (n=100). ) és 4% (95% CI 0,5-13,7%) a késői kezelési karban (n=50). Így a megbízhatósági intervallum szélessége maximum 13,7%, ami elegendő pontosságot tesz lehetővé a korai kezelés biztonságosságának bizonyításához. A 2:1 arányú randomizációs megközelítés elfogadásának indoklása az, hogy a korai kezelési ágban növeljék a biztonságossági becslés körüli pontosságot anélkül, hogy lényegesen elveszítenék az erőt.