Lixiana Acute Stroke Evaluation Register (LASER)

Studiehypotes:

Utredarna antar att initiering av edoxaban inom fem dagar efter ischemisk stroke inte kommer att associeras med ökade HT-frekvenser, jämfört med patienter hos vilka antikoagulering är försenad. Seriell avbildning med CT kommer att användas för att bestämma graden av radiologisk HT efter edoxabaninitiering. Incident radiologiska HT-frekvenser kommer att bedömas som objektiva prestationskriterier för säkerheten vid tidig kontra fördröjd edoxabanstart. Utredare antar också att RNA uttryckt i leukocyter vid tidpunkten för stroke kan stratifiera risken för HT hos patienter som behandlas med edoxaban. Utredarna kommer att bedöma frekvensen av återkommande ischemisk stroke, men inser att eventuella skillnader mellan grupperna kommer att generera hypoteser endast på grund av den lilla provstorleken.

Studera design:

LASER är en randomiserad kontrollerad, parallellgrupps, tvåarmad, bedömarblind studie med ett tillhörande register. Patienter med tidigare känd eller nydiagnostiserad AF-relaterad ischemisk stroke inom fem dagar kommer att randomiseras 2:1 till tidig (≤ 5 dagar) eller försenad (6-14 dagar) edoxabanstart. Ischemisk stroke kommer att definieras som tecken på akut fokal hjärninfarkt bekräftad på CT/MRI och/eller fokal hypoperfusion/kärlocklusion på multimodal CT, eller av plötsliga fokala och objektiva neurologiska brister (dvs. NIHSS ≥ 1) av förmodat ischemiskt ursprung som kvarstår > 24 timmar. Totalt etthundrafemtio patienter från ett omfattande kanadensiskt strokecenter kommer att registreras. Kvalificerade patienter kommer att randomiseras inom fem dagar efter symtomdebut efter baslinjeavbildning. Patienter med spontan parenkymal blödning (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) grad PH1 eller PH2 på baslinjeavbildningen kommer inte att vara berättigade till randomisering. Dessa patienter kommer att inkluderas i registerdelen av LASER och uppföljningen kommer att vara identisk med den i studien. Tidpunkten för initiering av edoxaban hos dessa patienter bestäms av den behandlande läkaren.

Kvalificerade patienter kommer att randomiseras 2:1 efter öppen enkel randomiseringsprocedur till tidig (≤ 5 dagar) eller försenad (6-14 dagar) edoxabaninitiering via en centraliserad webbaserad randomiseringsprocess, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt university) . Efter randomisering till tidiga eller fördröjda armar kommer den behandlande läkarens beslut att ta tid för initieringen av edoxaban inom den specifika armen. Skälet för den specifika tidpunkten för behandlingen, inom randomiseringsfönstret, kommer också att registreras genom att kartlägga den behandlande läkaren i varje enskilt fall.

Alla randomiserade patienter kommer att följas i 90 dagar efter påbörjad edoxaban. En National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) poäng kommer att bedömas vid baslinjen, 7 och 90 dagar efter edoxabanstart. Funktionellt resultat kommer att bedömas med en modifierad Rankin Scale (mRS) poäng vid baslinjen, 7 och 90 dagar efter edoxabanstart. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) kommer att utföras vid baslinjen och dag 90 efter påbörjad edoxaban. RNA kommer att användas för att stratifiera risken för HT. Funktionellt resultat efter 90 dagar kommer att dikotomiseras som gynnsamt (mRS-poäng 0-2) och ogynnsamt (mRS-poäng 3-6). Livskvalitet kommer att bedömas med EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) och Visual Analog Scale (VAS) dag 90.

Förutom diagnostisk bildbehandling kommer alla patienter att genomgå en axiell CT-skanning utan kontrast vid baslinjen (inom 24 timmar från rekrytering av studien) och 7±2 dagar efter påbörjad edoxaban. Därför kommer alla patienter att genomgå minst två skanningar (diagnostik och pre-randomisering). I händelse av klinisk försämring kommer datortomografi att upprepas. Det ursprungliga LASER-protokollet inkluderade MRT-insamling hos alla patienter. Efter diagnostisk CT skulle alla patienter genomgå MRT inklusive diffusionsvägd avbildning (DWI för att bedöma den akuta infarktvolymen), Fluid Attenuated Inverse Recovery (FLAIR för att bedöma volymer för kronisk infarkt och ischemisk förändring av vita substanser) och känslighetsvägd avbildning (SWI för att bedöma för akut HT och kroniska cerebrala mikroblödningar) före randomisering. Kort efter att försöket inletts begränsade covid-19-restriktioner dock tillgången till MRT-forskningsprotokoll. Protokollet ändrades därför och både baslinje- och dag 7-avbildningsdata är begränsade till CT.

Administrativ struktur:

Fallrapportformulär och dataövervakning kommer att fyllas i på plats. Alla bilddata kommer att läsas centralt på Stroke Imaging Laboratory vid University of Alberta.

Tillvägagångssätt:

Randomiserade patienter kommer att behandlas med edoxaban 60 mg en gång dagligen. Edoxabandosen kommer att minskas till 30 mg en gång dagligen om någon av följande egenskaper föreligger vid tidpunkten för randomiseringen eller under studien: uppskattat kreatininclearance (CrCl) på 30 till 50 ml per minut med hjälp av Cockcroft-Gaults ekvation eller kroppsvikt ≤ 60 kg. Innan edoxaban påbörjas kommer alla patienter att behandlas enligt den kliniska standarden för vård med hjälp av trombocytdämpande(r) och antikoagulering för djup ventrombos (DVT) profylax. All antitrombotisk behandling före randomisering kommer att registreras.

Avbildningsprocedurer och analys:

Anonymiserade dicom CT-data kommer att bedömas av två oberoende bedömare, blindade för behandlingsgruppen, för närvaro, antal och total volym av regioner med infarkt. Infarktvolymer kommer att mätas med hjälp av planimetriska tekniker. Alla HT, såväl som andra intrakraniella blödningar, som ses vid baslinjen och dag 7 kommer att graderas med Heidelberg Bleeding Classification (HBC). Incident HT som ses vid uppföljande CT-skanning definieras som ny eller progressiv HT. Progressiv HT kommer att definieras som varje ökning av svårighetsgraden mellan baslinjen och uppföljningsskanningen. Två bedömare kommer att betygsätta HT enligt Heidelbergkriterierna.

RNA-analys:

Ett blodprov kommer att tas in i ett PAXgene-rör för RNA-analys vid tidpunkten för baslinje-CT. RNA kommer att isoleras och mätas genom RNA-sekvensering och omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR). Gener som skiljer sig mellan patienter som utvecklar HT jämfört med de utan HT kommer att identifieras genom variansanalys justerad för kovariater som tidigare beskrivits. En prediktionsmodell kommer att utvecklas med de identifierade generna. Förmågan hos den utvecklade genmodellen att förutsäga HT kommer att jämföras med andra faktorer associerade med HT inklusive ålder, slaganfallsgrad, infarktvolym.

Slutpunkter:

Studiens primära effektmått är frekvensen av incidenter (ny eller progressiv) radiologisk HT. Det sekundära effektmåttet är frekvensen av symtomatisk HT, definierad som intracerebral blödning inom och bortom infarkterad hjärnvävnad med PH >1/3 volymen av den ischemiska infarkten (klass 2 i HBC) associerad med klinisk försämring (försämring av NIHSS-poäng med ≥ 4) poäng) inom 30 dagar efter påbörjad behandling. Andra sekundära effektmått är återkommande ischemisk stroke inom 90 dagar efter randomisering, återkommande subkliniska infarkter vid uppföljnings-CT 7±2 dagar efter påbörjad edoxaban, systemisk hemorragisk komplikationsfrekvens inom 90 dagar efter randomisering, NIHSS vid dag 7 och 90, mRS-poäng på dag 7 och 90, gynnsam mRS på dag 90 och dödlighet inom 90 dagar, livskvalitet vid 90 dagar bedömd med (EQ-5D) och Visual Analog Scale (VAS), och förmåga hos leukocyt-RNA att förutsäga HT.

Utredarna kommer att rapportera allvarliga biverkningar (SAE) inom studieperioden med hjälp av standardiserade händelse-, resolutions- och associationskoder, och de kommer att rapporteras till den lokala Human Research Ethics Board.

Provstorlek:

Baserat på tidigare öppna studier av DOAC-användning vid akut stroke, är frekvensen av symtomatisk HT sannolikt noll, vilket är anledningen till att vi har gjort detta till ett sekundärt effektmått. Vi har tidigare visat att frekvensen av asymtomatisk HT i seriella avbildningsstudier är så lägre som 3 % i CT-baserade studier och upp till 13 % i MRT-baserade studier. Det finns inga data relaterade till skillnaden i asymtomatiska HT-frekvenser hos patienter randomiserade till tidig kontra sen DOAC-initiering. Vårt mål är att bestämma evenemangsfrekvensen i dessa två grupper med rimlig precision.

En provstorlek på 150 patienter, randomiserade 2:1 (≤5 dagar:6-14 dagar) kommer att möjliggöra upptäckt av en asymtomatisk blödningsfrekvens på 3% (95% CI 0,6-8,5%) i den tidiga behandlingsarmen (n=100) ) och 4 % (95 % KI 0,5-13,7 %) i den sena behandlingsarmen (n=50). Således kommer vi att ha en konfidensintervallbredd på maximalt 13,7 %, vilket tillåter tillräcklig precision för att visa säkerheten med tidig behandling. Skälet för att anta en 2:1 randomiseringsmetod är att öka precisionen kring uppskattningen av säkerheten i den tidiga behandlingsarmen, utan att väsentligt förlora kraft.