复发性、晚期、转移性 NSCLC 患者中的纳武单抗联合雷莫芦单抗

纳入标准：

1. 无论组织学如何，患者都必须患有经组织学或细胞学证实的难治性或复发性晚期非小细胞肺癌。
2. 患者必须患有可测量的疾病，定义为根据 RECIST 标准 v.1.1 至少在一个维度上可以准确测量的至少一个病变，如第 11.0 节中详细描述
3. 患者必须在两个队列中完成一条既往治疗线。 要参与队列 A，他们必须完成至少 4 个周期的铂双药治疗。 为了参与队列 B，他们必须接受 PD-1、PD-L1 和/或 CTLA-4 免疫疗法，单独或与化疗联合或与其他 IO 药物联合。 根据主治医师的判断，只要患者从先前治疗的毒性中恢复过来，就可以开始根据该方案进行治疗。 在开始该试验之前需要至少 2 周的清除期。
4. 接受辅助或新辅助治疗或放化疗治疗局部晚期疾病的复发性疾病患者，如果他们的疾病在辅助或新辅助铂类治疗完成后进展长达 6 个月，或者如果他们的疾病在治疗后进展超过 6 个月，并且在随后的铂类化疗方案期间或之后
5. 具有分子靶标（EGFR、ALK、ROS1）且在靶向药物治疗中取得进展且不符合针对该人群的其他治疗或试验的资格的患者是允许的。
6. 年龄 > 18 岁。
7. ECOG 体能状态 0 或 1

8. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能。 患者应该能够维持 ANC 水平而不需要 G-CSF 输注。 如果为达到血红蛋白水平而进行输血，则血红蛋白水平应在输血后至少一周内保持在 ≥ 9.0 mg/ml。

   中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL 血红蛋白 ≥ 9.0 mg/ml 血小板 > 100,000/mcL 总胆红素 ≤1.5 X 机构正常上限 (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 机构正常上限的 3 倍，或最多 5如果患者有肝转移，则为机构正常限值的倍数 肌酐或 肌酐清除率 ≤1.5 X ULN，或 > 40 Ml/min/1.73 根据 Cockcroft-Gault 公式，肌酐水平高于机构正常水平的患者 m2 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在预期用途的治疗范围内抗凝剂活化部分凝血活酶时间 (aPTT) <1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

9. 接受全剂量抗凝治疗的患者必须服用稳定剂量（至少持续 14 天）的口服抗凝剂或低分子肝素 (LMWH)。 如果接受华法林，患者的 INR 必须≤3.0。 对于肝素和 LMWH，不应有活动性出血（即在首次给药前 14 天内无出血）或存在高出血风险的病理状况（例如，肿瘤累及大血管或已知静脉曲张） .
10. 能够理解并愿意签署书面知情同意书和 HIPAA 同意书
11. 在最后一次治疗进展后获得的核心肿瘤活检必须在研究进入研究时可用。 活检样本在注册时不得超过 90 天，并且样本必须足以进行分析。 如果样本不足，患者必须同意在治疗开始前提供新鲜的活检标本。 任何可用的档案组织也将被收集。
12. 根据试纸或常规尿液分析，患者的尿蛋白必须≤1+（UA；如果尿液试纸或常规分析≥2+，则 24 小时尿液收集的蛋白质必须证明 24 小时内的蛋白质<1000 mg 才能参与本协议）。
13. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的血清妊娠应为阴性。
14. 有生育能力的女性受试者和男性受试者必须愿意在研究过程中使用有效的避孕方法 - 避孕，直至最后一次研究药物给药后 150 天。
15. 有生育潜力女性 (WOCBP) 伴侣的男性患者必须同意在研究过程中使用有效的避孕方法 - 避孕，直至最后一次研究药物给药后 210 天。
16. 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

1. 根据研究者的判断，在进入研究之前尚未从最近的化疗或放疗中恢复的患者。 患者目前可能未接受任何其他研究药物或免疫调节剂（例如 伊匹单抗）。 先前接受过 PD-1 或​​ PD-L1 定向疗法治疗的患者不符合队列 A 的资格。
2. 既往雷莫芦单抗治疗
3. 患者在首次接受方案治疗之前的 3 个月内经历过任何 3-4 级 GI 出血。
4. 在首次给药前 3 个月内，患者有深静脉血栓形成 (DVT)、肺栓塞 (PE) 或任何其他显着血栓栓塞病史（静脉端口或导管血栓形成或浅静脉血栓形成不被视为“显着”）协议治疗。
5. Child-Pugh B 级（或更差）或肝硬化（任何程度）的肝硬化以及肝硬化引起的肝性脑病或有临床意义的腹水病史。 有临床意义的腹水定义为需要利尿剂或腹腔穿刺术的肝硬化腹水。
6. 患者在首次给药方案治疗前 6 个月内经历过任何动脉血栓栓塞事件，包括但不限于心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、脑血管意外或不稳定型心绞痛。
7. 尽管进行了标准的医疗管理，患者的高血压仍未得到控制或控制不佳（收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg 超过 4 周）。
8. 患者在首次接受方案治疗前 2 个月内有咯血史（定义为鲜红色血液或≥ 1/2 茶匙），或有肿瘤内空洞的放射学证据，或有主要血管侵犯或包裹的放射学证据由癌症。
9. 患者在首次给药方案治疗前 28 天内有严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折（根据医生的判断）。
10. 患者既往有胃肠道穿孔/瘘管病史（方案治疗首剂后 6 个月内）或存在穿孔危险因素。
11. 患者在首剂方案治疗前 28 天内接受过大手术，或在首剂方案治疗前 7 天内接受过小手术/皮下静脉通路装置植入。 患者在临床试验过程中选择或计划进行大手术。
12. 患者正在接受阿司匹林以外的慢性抗血小板治疗，包括非甾体类抗炎药（NSAIDs，包括布洛芬、萘普生等）、双嘧达莫或氯吡格雷或类似药物。 允许每天使用一次阿司匹林（最大剂量 325 毫克/天）。 偶尔使用 NSAIDS 是允许的（偶尔使用将构成每天使用少于一周；允许治疗医师酌情区分偶尔使用与长期使用）。
13. 除神经病变和脱发外，因较早服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者。 允许医生自行决定哪些先前治疗（对于 NSCLC）中未解决的不良事件禁止患者参与本研究。
14. 在过去 1 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病患者。 激素替代疗法（例如。 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
15. 每天需要超过 10mg 泼尼松龙（或其等效物）的患者被排除在外。
16. 具有未经治疗的症状性脑转移的患者被排除在外。 如果在试验入组后 28 天内获得的脑部影像显示病情稳定，则接受过治疗的脑转移患者将被允许入组。 允许小（<5mm）无症状脑转移患者入组。
17. 患有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的患者。 患有活动性结核感染的患者被排除在外。
18. 在第 1 周期第 1 天之前的 30 天内接种过活疫苗的患者。
19. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常（严重）、肝硬化或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
20. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)
21. 已知的慢性乙型肝炎病毒感染史或慢性丙型肝炎病毒表明慢性感染未治愈。
22. 既往患有恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌和原位癌如以下癌症除外：膀胱癌、胃癌、结肠癌、宫颈/发育不良、黑色素瘤或乳腺癌）的受试者被排除在外，除非在接受治疗前至少 2 年达到完全缓解进入研究，并且在研究期间不需要或预计不需要额外的治疗。
23. 怀孕或哺乳。

24. 由于先前使用检查点抑制剂治疗而导致先前 3 级和 4 级免疫相关不良反应的患者被排除在外

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