Nivolumab Plus Ramucirumab in pazienti con NSCLC ricorrente, avanzato, metastatico

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato confermato istologicamente o citologicamente, refrattario o ricorrente, indipendentemente dall'istologia.
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST v. 1.1 come descritto in dettaglio nella sezione 11.0
3. I pazienti devono aver completato una linea di terapia precedente in entrambe le coorti. Per la partecipazione alla Coorte A, devono aver completato almeno 4 cicli di terapia con doppietta di platino. Per la partecipazione alla Coorte B, devono aver ricevuto immunoterapia PD-1, PD-L1 e/o CTLA-4, da sola o in combinazione con chemioterapia o in combinazione con altri agenti IO. Il trattamento secondo questo protocollo può iniziare fintanto che il paziente si è ripreso dalle tossicità della terapia precedente a discrezione del medico curante. È richiesto un periodo di sospensione di almeno 2 settimane prima di iniziare questa prova.
4. Pazienti con malattia ricorrente che hanno ricevuto terapia adiuvante o neoadiuvante o chemioradioterapia per malattia localmente avanzata se la loro malattia è progredita fino a 6 mesi dopo il completamento della terapia adiuvante o neoadiuvante a base di platino, o se la loro malattia è progredita più di 6 mesi dopo la terapia e durante o dopo un successivo regime chemioterapico a base di platino
5. Sono ammessi i pazienti con bersagli molecolari (EGFR, ALK, ROS1) che sono progrediti con agenti mirati e non sono idonei per altri trattamenti o studi specifici per questa popolazione.
6. Età > 18 anni.
7. Performance status ECOG 0 o 1

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito. I pazienti dovrebbero essere in grado di mantenere i livelli di ANC senza la necessità di trasfusioni di G-CSF. Se viene eseguita una trasfusione di sangue per raggiungere i livelli di emoglobina, i livelli devono rimanere a ≥ 9,0 mg/ml per almeno una settimana dopo la trasfusione.

   Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL Emoglobina ≥ 9,0 mg/ml Piastrine > 100.000/mcL Bilirubina totale ≤1,5 ​​X limite superiore della norma istituzionale (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 volte i limiti della norma istituzionale o fino a 5 volte i limiti normali istituzionali se il paziente ha metastasi epatiche Creatinina OPPURE clearance della creatinina ≤1,5 ​​X ULN, OPPURE > 40 Ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale secondo la formula di Cockcroft-Gault International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

9. I pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare (LMWH). Se riceve warfarin, il paziente deve avere un INR ≤3,0. Per eparina ed EBPM non deve esserci sanguinamento attivo (ovvero nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose della terapia del protocollo) o condizione patologica presente che comporta un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge i vasi principali o varici note) .
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA
11. Una biopsia del tumore centrale ottenuta dopo la progressione dell'ultimo trattamento deve essere disponibile all'ingresso nello studio per lo studio. Il campione bioptico non deve avere più di 90 giorni al momento della registrazione e il campione deve essere adeguato per le analisi. Se il campione non è adeguato, il paziente deve acconsentire a fornire un nuovo campione bioptico prima dell'inizio del trattamento. Verrà raccolto anche qualsiasi tessuto d'archivio disponibile.
12. La proteina urinaria del paziente deve essere ≤1+ al dipstick o all'analisi delle urine di routine (UA; se il dipstick delle urine o l'analisi di routine è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore per consentire la partecipazione al questo protocollo).
13. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza sierica negativa entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
14. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
15. I pazienti di sesso maschile che hanno partner donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 210 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
16. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che non si sono ripresi dalla loro più recente chemioterapia o radioterapia prima di entrare nello studio a discrezione dei ricercatori. I pazienti potrebbero non ricevere attualmente altri agenti sperimentali o agenti immunomodulatori (ad es. ipilimumab). I pazienti trattati con precedenti terapie dirette PD-1 o PD-L1 non sono idonei per la Coorte A.
2. Precedente trattamento con ramucirumab
3. Il paziente ha manifestato sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 nei 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
4. Il paziente ha una storia di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altra tromboembolia significativa (la trombosi del porto venoso o del catetere o la trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la prima dose di protocollo terapeutico.
5. Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e anamnesi di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.
6. Il paziente ha manifestato eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, nei 6 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
7. Il paziente presenta ipertensione non controllata o scarsamente controllata (>160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
8. Il paziente con anamnesi di emottisi (definita come sangue rosso vivo o ≥ 1/2 cucchiaino) entro 2 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo o con evidenza radiografica di cavitazione intratumorale o ha evidenza radiologicamente documentata di invasione o rivestimento di vasi sanguigni maggiori dal cancro.
9. Il paziente ha una ferita, un'ulcera o una frattura ossea grave o non cicatrizzante (a discrezione del medico) entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo.
10. Il paziente ha una precedente storia di perforazione/fistola gastrointestinale (entro 6 mesi dalla prima dose della terapia del protocollo) o fattori di rischio per perforazione.
11. Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo o chirurgia minore/posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo. - Il paziente ha un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica.
12. Il paziente sta ricevendo una terapia antipiastrinica cronica diversa dall'aspirina, inclusi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die). È consentito l'uso occasionale di FANS (l'uso occasionale costituirebbe un uso quotidiano per meno di una settimana; a discrezione del medico curante è consentito distinguere tra uso occasionale e uso cronico).
13. Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati in precedenza, ad eccezione della neuropatia e dell'alopecia. È lasciata discrezione del medico decidere quali eventi avversi irrisolti da precedente terapia (per NSCLC) vietano la partecipazione del paziente a questo studio.
14. Pazienti con malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico nell'ultimo anno (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia ormonale sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
15. Sono esclusi i pazienti che richiedono più di 10 mg di prednisolone (o suo equivalente) al giorno.
16. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate saranno ammessi se l'imaging cerebrale ottenuto entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio rivela una malattia stabile. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche di piccole dimensioni (<5 mm) possono arruolarsi.
17. Pazienti con malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva. Sono esclusi i pazienti con infezione tubercolare attiva.
18. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
19. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (significativa), cirrosi o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
20. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
21. Storia nota di infezione da virus dell'epatite B cronica o virus dell'epatite C cronica che indica un'infezione cronica non curata.
22. I soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori della pelle diversi dal melanoma e dei tumori in situ come i seguenti: vescica, stomaco, colon, cervicale/displasia, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima ammissione allo studio e non è richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio.
23. Incinta o allattamento.

24. Sono esclusi i pazienti con precedenti effetti avversi immuno-correlati di grado 3 e 4 a seguito di una precedente terapia con un inibitore del checkpoint

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