Nivolumab Plus Ramucirumab hos patienter med tilbagevendende, avanceret, metastatisk NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet, refraktær eller recidiverende, fremskreden ikke-småcellet lungekarcinom uanset histologi.
2. Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension i overensstemmelse med RECIST-kriterier v. 1.1 som beskrevet detaljeret i afsnit 11.0
3. Patienterne skal have gennemført én linje af tidligere behandling i begge kohorter. For at kunne deltage i kohorte A skal de have gennemført mindst 4 cyklusser af platin dubletbehandling. For deltagelse i kohorte B skal de have modtaget PD-1, PD-L1 og/eller CTLA-4 immunterapi, alene eller i kombination med kemoterapi eller i kombination med andre IO-midler. Behandling efter denne protokol kan påbegyndes, så længe patienten er kommet sig over toksiciteter fra tidligere terapi efter den behandlende læges skøn. En udvaskningsperiode på mindst 2 uger er påkrævet før start af dette forsøg.
4. Patienter med tilbagevendende sygdom, som havde modtaget adjuverende eller neoadjuverende behandling eller kemoradioterapi for lokalt fremskreden sygdom, hvis deres sygdom er progredieret op til 6 måneder efter afslutning af adjuverende eller neoadjuverende platinbaseret behandling, eller hvis deres sygdom er udviklet mere end 6 måneder efter behandlingen og under eller efter et efterfølgende platinbaseret kemoterapiregime
5. Patienter med molekylære mål (EGFR, ALK, ROS1), som har udviklet sig på målrettede midler og ikke er kvalificerede til andre behandlinger eller forsøg, der er specifikke for denne population, er tilladt.
6. Alder > 18 år.
7. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1

8. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor. Patienter bør være i stand til at opretholde ANC-niveauer uden behov for G-CSF-transfusion. Hvis blodtransfusion udføres for at opnå hæmoglobinniveauer, bør niveauerne forblive på ≥ 9,0 mg/ml i mindst en uge efter transfusion.

   Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL Hæmoglobin ≥ 9,0 mg/ml Trombocytter > 100.000/mcL Total bilirubin ≤1,5 ​​X institutionel øvre normalgrænse (ULN) AST/ALAT (SGOT/SGPT) < 3 gange institutionelle normalgrænser, eller op til institutionelle normalgrænser gange institutionelle normalgrænser, hvis patienten har levermetastaser Kreatinin ELLER Kreatininclearance ≤1,5 ​​X ULN, ELLER > 40 Ml/min/1,73 m2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normaler i henhold til Cockcroft-Gaults formel International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske anvendelsesområde. af antikoagulantia aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) <1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia

9. Patienter i fuld dosis antikoagulering skal have en stabil dosis (minimum varighed 14 dage) af oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Hvis patienten får warfarin, skal patienten have en INR ≤3,0. For heparin og LMWH bør der ikke være nogen aktiv blødning (dvs. ingen blødning inden for 14 dage før første dosis af protokolbehandling) eller patologisk tilstand, der medfører en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer) .
10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og HIPAA-samtykkedokument
11. En kernetumorbiopsi opnået efter progression på den sidste behandling skal være tilgængelig ved undersøgelsens start til undersøgelsen. Biopsiprøven må ikke være mere end 90 dage gammel på registreringstidspunktet, og prøven skal være tilstrækkelig til analyser. Hvis prøven ikke er tilstrækkelig, skal patienten acceptere at udlevere en ny biopsiprøve inden behandlingens start. Eventuelt tilgængeligt arkivvæv vil også blive indsamlet.
12. Patientens urinprotein skal være ≤1+ på målepind eller rutinemæssig urinanalyse (UA; hvis urinstik eller rutineanalyse er ≥2+, skal en 24-timers urinopsamling for protein vise <1000 mg protein på 24 timer for at tillade deltagelse i denne protokol).
13. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin.
14. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode - prævention, i løbet af undersøgelsen gennem 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
15. Mandlige patienter, der har kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) partnere, skal acceptere at bruge effektiv præventionsmetode - prævention, i løbet af undersøgelsen gennem 210 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
16. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der ikke er kommet sig efter deres seneste kemoterapi eller strålebehandling, før de gik ind i undersøgelsen efter efterforskernes skøn. Patienter får muligvis ikke i øjeblikket andre forsøgsmidler eller immunmodulerende midler (f. ipilimumab). Patienter behandlet med tidligere PD-1- eller PD-L1-rettede terapier er ikke-kvalificerede Cohort A.
2. Forudgående behandling med ramucirumab
3. Patienten har oplevet nogen grad 3-4 GI-blødning inden for 3 måneder før første dosis af protokolbehandling.
4. Patienten har en anamnese med dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) eller enhver anden betydelig tromboemboli (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke for "betydelig") i løbet af de 3 måneder før første dosis af protokol terapi.
5. Skrumpelever på et niveau af Child-Pugh B (eller værre) eller skrumpelever (enhver grad) og en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites som følge af skrumpelever. Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites fra cirrose, der kræver diuretika eller paracentese.
6. Patienten har oplevet arterielle tromboemboliske hændelser, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før første dosis af protokolbehandling.
7. Patienten har ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uger) på trods af standard medicinsk behandling.
8. Patienten med hæmoptyse i anamnesen (defineret som lyserødt blod eller ≥ 1/2 teskefuld) inden for 2 måneder før første dosis af protokolbehandling eller med røntgengrafisk tegn på intratumorkavitation eller har radiologisk dokumenteret tegn på større blodkarinvasion eller indkapsling af kræft.
9. Patienten har et alvorligt eller ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud (efter lægens skøn) inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling.
10. Patienten har en tidligere GI-perforation/fistel (inden for 6 måneder efter første dosis af protokolbehandling) eller risikofaktorer for perforation.
11. Patienten har gennemgået en større operation inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling eller mindre operation/placering af subkutan venøs adgangsenhed inden for 7 dage før første dosis af protokolbehandling. Patienten har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg.
12. Patienten får anden kronisk antitrombocytbehandling end aspirin, herunder ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, herunder ibuprofen, naproxen og andre), dipyridamol eller clopidogrel eller lignende midler. Brug af aspirin én gang dagligt (maksimal dosis 325 mg/dag) er tilladt. Lejlighedsvis brug af NSAIDS er tilladt (lejlighedsvis brug vil udgøre daglig brug i mindre end en uge; behandlende læge er tilladt at skelne mellem lejlighedsvis og kronisk brug).
13. Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret tidligere, bortset fra neuropati og alopeci. Lægens skøn har lov til at afgøre, hvilke uafklarede bivirkninger fra tidligere behandling (for NSCLC) der forbyder patientens deltagelse i denne undersøgelse.
14. Patienter med aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for det seneste 1 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Hormonerstatningsterapi (f. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
15. Patienter, der har behov for mere end 10 mg prednisolon (eller tilsvarende) om dagen, er udelukket.
16. Patienter med ubehandlede symptomatiske hjernemetastaser er udelukket. Patienter med behandlede hjernemetastaser vil blive tilladt, hvis hjernebilleddannelse opnået inden for 28 dage efter tilmelding til forsøg afslører stabil sygdom. Patienter med små (<5 mm) asymptomatiske hjernemetastaser får lov til at tilmelde sig.
17. Patienter med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis. Patienter med aktiv tuberkuloseinfektion er udelukket.
18. Patient, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før cyklus 1 dag 1.
19. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (betydelig), skrumpelever eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
20. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
21. Kendt historie med kronisk hepatitis B-virusinfektion eller kronisk hepatitis C-virus, der indikerer kronisk infektion, der ikke er helbredt.
22. Personer med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudcancer og in situ cancer såsom følgende: blære, mave, colon, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst) er udelukket, medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før studieadgang og ingen yderligere terapi er påkrævet eller forventes påkrævet i løbet af undersøgelsesperioden.
23. Gravid eller ammende.

24. Patienter med tidligere grad 3 og 4 immunrelaterede bivirkninger som følge af tidligere behandling med en checkpoint-hæmmer er udelukket

    -