Nivolumab plus Ramucirumab bij patiënten met recidiverende, gevorderde, gemetastaseerde NSCLC

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd, refractair of recidiverend, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom hebben, ongeacht de histologie.
2. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie in overeenstemming met RECIST-criteria v. 1.1 zoals in detail beschreven in rubriek 11.0
3. Patiënten moeten in beide cohorten één regel eerdere therapie hebben voltooid. Voor deelname aan cohort A moeten ze ten minste 4 cycli platina-doublettherapie hebben voltooid. Voor deelname aan Cohort B moeten zij PD-1, PD-L1 en/of CTLA-4 immunotherapie hebben gekregen, alleen of in combinatie met chemotherapie of in combinatie met andere IO-middelen. De behandeling volgens dit protocol kan beginnen zolang de patiënt is hersteld van de toxiciteit van eerdere therapie, naar goeddunken van de behandelend arts. Een uitwasperiode van minimaal 2 weken is vereist voordat met deze proef wordt begonnen.
4. Patiënten met recidiverende ziekte die adjuvante of neoadjuvante therapie of chemoradiotherapie hebben gekregen voor lokaal gevorderde ziekte als hun ziekte progressie heeft tot 6 maanden na voltooiing van adjuvante of neoadjuvante therapie op basis van platina, of als hun ziekte progressie heeft ondergaan meer dan 6 maanden na therapie en tijdens of na een op platina gebaseerd chemotherapieregime
5. Patiënten met moleculaire doelwitten (EGFR, ALK, ROS1) die vooruitgang hebben geboekt op gerichte middelen en niet in aanmerking komen voor andere behandelingen of onderzoeken die specifiek zijn voor deze populatie, zijn toegestaan.
6. Leeftijd > 18 jaar.
7. ECOG-prestatiestatus 0 of 1

8. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd. Patiënten moeten in staat zijn om de ANC-waarden te handhaven zonder G-CSF-transfusie. Als bloedtransfusie wordt uitgevoerd om hemoglobinewaarden te bereiken, moeten de niveaus gedurende ten minste een week na transfusie op ≥ 9,0 mg/ml blijven.

   Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcL Hemoglobine ≥ 9,0 mg/ml Bloedplaatjes > 100.000/mcL Totaal bilirubine ≤1,5 ​​X institutionele bovengrens van normaal (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 maal de instellingsnormaallimieten, of tot 5 maal de institutionele normale limieten als de patiënt levermetastasen heeft Creatinine OF Creatinineklaring ≤1,5 ​​X ULN, OF > 40 Ml/min/1,73 m2 voor patiënten met een creatininespiegel boven de instellingsnorm volgens de formule van Cockcroft-Gault International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik valt van anticoagulantia Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 X ULN tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

9. Patiënten die een volledige dosis antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) oraal antistollingsmiddel of laagmoleculaire heparine (LMWH) krijgen. Als de patiënt warfarine krijgt, moet hij een INR ≤3,0 hebben. Voor heparine en LMWH mag er geen actieve bloeding zijn (d.w.z. geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocoltherapie) of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijvoorbeeld een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn of bekende spataderen). .
10. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming en een HIPAA-toestemmingsdocument te ondertekenen
11. Een kerntumorbiopsie verkregen na progressie op de laatste behandeling moet beschikbaar zijn bij aanvang van de studie. Het biopsiemonster mag niet ouder zijn dan 90 dagen op het moment van registratie en het monster moet geschikt zijn voor analyses. Als het monster niet geschikt is, moet de patiënt ermee instemmen om voor aanvang van de behandeling een nieuw biopsiemonster te verstrekken. Eventueel beschikbaar archiefmateriaal wordt ook verzameld.
12. Het urine-eiwit van de patiënt moet ≤1+ zijn bij peilstok of routine urineonderzoek (UA; als urine peilstok of routine-analyse ≥ 2+ is, moet een 24-uurs urinecollectie voor eiwit aantonen <1000 mg eiwit in 24 uur om deelname aan dit protocol).
13. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
14. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken - anticonceptie, gedurende het onderzoek tot 150 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
15. Mannelijke patiënten die vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) hebben, moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode - Anticonceptie, gedurende het onderzoek tot 210 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
16. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die niet hersteld zijn van hun meest recente chemotherapie of radiotherapie voorafgaand aan deelname aan de studie, naar goeddunken van de onderzoekers. Het is mogelijk dat patiënten momenteel geen andere onderzoeksgeneesmiddelen of immunomodulerende middelen (bijv. ipilimumab). Patiënten die zijn behandeld met eerdere PD-1- of PD-L1-gerichte therapieën komen niet in aanmerking voor cohort A.
2. Eerdere behandeling met ramucirumab
3. De patiënt heeft een gastro-intestinale bloeding van graad 3 of 4 gehad binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
4. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE) of enige andere significante trombo-embolie (veneuze poort- of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als "significant" beschouwd) gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van protocollaire therapie.
5. Cirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger) of cirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante ascites wordt gedefinieerd als ascites door cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn.
6. De patiënt heeft enige arteriële trombo-embolische voorvallen doorgemaakt, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of instabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
7. De patiënt heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (> 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken) ondanks standaard medische behandeling.
8. De patiënt met een voorgeschiedenis van bloedspuwing (gedefinieerd als helderrood bloed of ≥ 1/2 theelepel) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie of met radiografisch bewijs van intratumorcavitatie of heeft radiologisch gedocumenteerd bewijs van een ernstige bloedvatinvasie of -omhulling door kanker.
9. De patiënt heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie een ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk (volgens het oordeel van de arts).
10. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van GI-perforatie/fistel (binnen 6 maanden na de eerste dosis protocoltherapie) of risicofactoren voor perforatie.
11. De patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie, of een kleine operatie/plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. De patiënt ondergaat een electieve of geplande grote operatie die moet worden uitgevoerd in de loop van de klinische studie.
12. De patiënt krijgt een andere chronische bloedplaatjesaggregatieremmende therapie dan aspirine, waaronder niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, waaronder ibuprofen, naproxen en andere), dipyridamol of clopidogrel of soortgelijke middelen. Eenmaal daags aspirinegebruik (maximale dosis 325 mg/dag) is toegestaan. Incidenteel gebruik van NSAID's is toegestaan ​​(incidenteel gebruik is dagelijks gebruik gedurende minder dan een week; het is de behandelend arts toegestaan ​​onderscheid te maken tussen incidenteel versus chronisch gebruik).
13. Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen, behalve neuropathie en alopecia. Het is de arts vrij om te beslissen welke onopgeloste bijwerkingen van eerdere therapie (voor NSCLC) deelname van patiënten aan dit onderzoek verhinderen.
14. Patiënten met actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 1 jaar systemische behandeling nodig hebben gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Hormoonsubstitutietherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
15. Patiënten die meer dan 10 mg prednisolon (of het equivalent daarvan) per dag nodig hebben, zijn uitgesloten.
16. Patiënten met onbehandelde symptomatische hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten met behandelde hersenmetastasen worden toegelaten als beeldvorming van de hersenen, verkregen binnen 28 dagen na inschrijving voor het onderzoek, een stabiele ziekte aantoont. Patiënten met kleine (<5 mm) asymptomatische hersenmetastasen mogen zich inschrijven.
17. Patiënten met interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis. Patiënten met een actieve tuberculose-infectie zijn uitgesloten.
18. Patiënt die binnen 30 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1 een levend vaccin heeft gekregen.
19. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (significant), cirrose of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
20. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
21. Bekende geschiedenis van chronische hepatitis B-virusinfectie of chronisch hepatitis C-virus, wat wijst op een chronische infectie die niet is genezen.
22. Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker en in situ kanker zoals de volgende: blaas-, maag-, colon-, baarmoederhals-/dysplasie-, melanoom- of borstkanker) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en er is geen aanvullende therapie vereist of zal naar verwachting nodig zijn tijdens de studieperiode.
23. Zwanger of borstvoeding.

24. Patiënten met eerdere graad 3 en 4 immuungerelateerde bijwerkingen als gevolg van eerdere therapie met een checkpoint-remmer zijn uitgesloten

    -