对参加 REDvent 研究的儿童进行长期随访

背景和意义：通过重症监护的进步，PARDS 死亡率已从 50% 降至不到 20%。 PARDS 的治疗策略试图提高生存率，但往往忽视了发病率，尽管有大量证据表明近 50% 的成年 ARDS 幸存者在肺部、身体、神经认知功能和 HRQL 方面存在显着异常，这些异常可能会持续多年。 最近的数据强调，大约 20% 的呼吸衰竭儿童在 ICU 出院后 6 个月的 HRQL 较低，30% 的创伤后应激障碍 (PTS) 筛查呈阳性。 几乎没有关于 PARDS 幸存者肺和神经认知缺陷的数据。 更重要的是，没有数据可以识别 ICU 护理期间与长期损伤相关的潜在可修改因素。

人们越来越认识到 ARDS 呼吸机管理与 VIDD 和 VILI 相关，这会增加 MV 长度和拔管失败。REDvent 目前正在测试使用食管测压法来确定患者努力的生理水平的 MV 策略是否可以预防 VIDD 并缩短呼吸机长度MV。 此外，REDvent 策略导致对呼气末正压 (PEEP)、吸气峰压 (PIP) 和压力差 (DP) 进行更多的肺保护管理，这可能会预防 VILI。 虽然 REDvent 研究是为 ICU 相关结果而设计的，但 REDvent 策略可以改善长期结果的生物学合理性很强。 研究人员建议对参加 REDvent 研究的受试者（干预和控制患者）进行连续随访，这将利用已经登记的临床试验的基础设施和数据来填补关于 PARDS 幸存者如何从危重疾病中恢复的关键知识空白。 中心假设是预防 VIDD、VILI 和缩短 MV 时间将通过减轻 PARDS 儿童 ICU 出院后肺功能 (PFT)、神经认知功能和情绪健康、功能状态和 HRQL 的异常对长期功能产生可测量的影响.

学习目标：

具体目标 (SA1)：确定 PARDS 幸存者在 ICU 出院后 6 个月内恢复 PFT 异常的频率、严重程度和轨迹，确定其发展的风险因素，并确定它们是否被 REDvent 预防。

具体目标 (SA2)：确定 PARDS 幸存者在 ICU 出院后第一年神经认知功能和情绪健康受损的频率和严重程度，确定其发展的风险因素，并确定它们是否可以通过 REDvent 得到改善。

具体目标 (SA3)：确定 PARDS 幸存者在 ICU 出院后 12 个月内呼吸和功能状态以及 HRQL 恢复的频率、严重程度和轨迹，确定其发展的风险因素，并确定是否可以通过 REDvent 改善它们.

研究设计：这是一项针对参加单中心随机对照试验（REDvent；RO1 HL134666，PI：Khemani）的儿童的前瞻性观察性随访研究。

研究测量和结果：将从入组到 ICU 出院后 1 年连续进行评估。 在原始机械通气过程中从母体 REDvent 研究中收集的数据也将用于分析，以了解 ICU 特定疗法、管理策略或疾病严重程度是否与长期结果相关。

预期样本量：REDvent 计划招募 300 名 4.5 岁以上的儿童。 预计 240 名儿童将存活至出院，预计 200 名 (83%) 同意接受随访，考虑到 25% 的辍学率，150 名将达到主要随访终点。

A1.H1。 至少 30% 的 PARDS 幸存者将出现通气不均匀性（VI，使用肺清除率指数 (LCI) 测量的主要结果），这种情况将在出院后持续 6 个月。

分析：LCI 超过 7.5 将被视为分析异常，预计至少 30% 的患者会出现这种情况。 假设 150 名患者完成随访，这将产生从 23% 到 38% 的 95% 置信区间。 计划对次要结果进行类似的分析。 分析将根据基线肺部状态或既往肺部疾病史进行分层。

A1.H2。 在控制基线合并症和 PARDS 严重程度后，ICU 对 PEEP 和跨肺驱动压的管理将与 VI 独立相关。

分析：该子目标的主要结果是出院后 6 (VI) 个月 LCI 异常，如上所述。 分析将比较按正常或异常 LCI 分层的通气急性期（第一次 SBT 之前）PEEP 时的中值、平均值和极端（最小或最大）跨肺压、平台压和驱动压。 暴露于这些设置的时间长度将通过包括跨肺压和通气时间长度之间的相互作用来建模。 所有分析都将使用多变量模型进行调整，控制 PARDS 严重程度、合并症以及其他呼吸机和辅助治疗管理。

A1.H3。 REDvent 将与较低的 VI 和较少的肺功能和呼吸肌力量异常独立相关。

分析：研究人员将首先使用 Mann-Whitney U 或 t 检验分析 REDvent 和对照患者之间 LCI 中位数的差异。 根据初步数据，研究人员预计在预期入组（150 名患者）的情况下，检测到 LCI 改善 > 10% 的功效 > 0.8。 随后，他们将在 ICU 出院后 6 个月在 LCI 上构建一个多变量线性回归模型，以测试在针对短期 ICU 结果变量进行调整后，REDvent 管理是否仍然与较少的 VI 独立相关。 此外，常规护理急性期组（缺乏 REDvent 暴露）将被视为 A1.H2 中描述的多变量逻辑回归模型中 VI 异常的独立危险因素。

A2.H1。 至少 30% 的先前未受损的 PARDS 幸存者在 ICU 出院后 3 个月会出现神经认知功能受损，20% 的患者将在 1 年内持续存在缺陷。

分析：与之前的目标一样，主要结果表示为二元变量以便于解释。 研究人员预计 100 名以前未受过伤害的儿童将完成这一目标。 主要结果是使用 Batelle-2 或 WISC-5 的神经认知功能。 他们估计大约 40% 的儿童在 3 个月的随访中会出现神经认知功能受损，因此 95% 的置信区间为 30% 至 50%。 描述性分析将由特定领域作为连续数据提供，并按上述分类。 情绪健康评估和 PTS 分析将模拟上面为具有可用数据的子集提供的内容。

A2.H2。 在 ICU 中的谵妄持续时间与神经认知功能受损独立相关。

分析：主要结果将是分类的，在出院后 3 个月进行评估。 主要预测变量是作为有序变量建模的谵妄天数（由 CAPD 评分 > 9 确定）。 将考虑其他混杂变量，包括 MV 长度、疾病严重程度、镇静剂量，并按照先前目标所述进行选择。 二次分析将根据 Batelle-2 或 WISC-5 的标准化神经认知评分的连续结果生成线性回归模型，并将考虑基于用于测量的工具的交互项。

A2.H3。 缺乏 REDvent 暴露将与神经认知功能受损独立相关。

分析：研究人员将使用 t 检验或 MWU 检验直接检查 REDvent 和对照组之间的标准化神经认知评分。 将使用卡方检验比较各组之间 3 个月时具有异常值的儿童百分比。 在多变量线性回归建模中，他们将使用与上文详述的类似方法检查 REDvent 干预组与标准化神经认知评分之间的独立关系。 此外，常规护理急性期组（缺乏 REDvent 暴露）将被视为 A2.H2 中描述的多变量逻辑回归模型中的独立风险因素。

A3.H1。 至少 25% 的 PARDS 幸存者会出现新的呼吸需求，40% 的人在 ICU 出院后 3 个月时整体功能状态下降或 HRQL 较基线显着下降，至少 20% 的儿童会持续12 个月时这些领域之一的缺陷。

分析：与之前的目标一样，主要结果表示为二元变量以便于解释。 然而，额外的分析会将所有结果视为连续变量。 此目标下的主要结果考虑 3 个领域：1) 功能状态下降：FSS 比基线高 2 分或更多 2) HRQL 下降：PEDsQL 比基线低 5 分或更多 3) 新的呼吸需求（氧气） 、正压、呼吸药物和呼吸疗法）。 根据上述研究，他们估计 40% 的儿童将在 3 个月的随访中出现 HRQL 或功能状态受损，95% CI 范围为 32% 至 48%，并且 25% 的儿童将有新的呼吸需求, 95% CI 介于 18.5% 和 32.4% 之间。 将在 12 个月的随访中重复相同的分析。

A3.H2。 神经肌肉阻滞、皮质类固醇、MV 长度和谵妄的累积暴露与 1) 功能状态 2) HRQL 和 3) 控制 PARDS 严重程度、合并症和 ICU 出院后 3 个月后新的呼吸需求的下降独立相关其他混杂变量。

分析：主要结果将是分类的，如上节 (A3.H1) 所述，出院后 3 个月进行评估。 主要预测变量包括：神经肌肉阻滞天数、接受皮质类固醇的天数、谵妄天数 (CAP-D > 9120-124) 和 MV 天数，建模为有序变量。 如前面的目标所述，将在选择时考虑其他混杂变量。 将考虑包含乘法交互项（即 皮质类固醇*神经肌肉阻滞剂）。

A3.H3。 REDvent 将与 ICU 出院后 3 个月改善基线呼吸状态、功能状态和 HRQL 恢复独立相关。

分析：研究人员将使用 Mann Whitney U 检验在 REDvent 和对照患者的 3 个月随访中直接检查 PEDsQL 相对于基线的变化和 FSS 相对于基线的变化。 在 3 个月时达到基线肺需求的儿童百分比将在先前所述的组之间用卡方检验进行比较。 在多变量线性回归建模中，研究人员将使用先前目标中详述的方法检查 REDvent 干预组与 FSS 和 HRQL 结果变化之间的独立关系。 此外，在上述分类结果的 A3.H2 中描述的多变量逻辑回归模型中，常规护理急性期组（缺乏 REDvent 暴露）将被视为独立风险因素。