Långtidsuppföljning av barn som är inskrivna i REDvent-studien

Bakgrund och betydelse: Genom framsteg inom intensivvården har PARDS-dödligheten minskat från 50 % till mindre än 20 %. Terapeutiska strategier för PARDS har försökt förbättra överlevnaden, men har ofta ignorerat sjuklighet, trots omfattande bevis för att nästan 50 % av vuxna ARDS-överlevande lämnas med betydande abnormiteter i lung-, fysisk, neurokognitiv funktion och HRQL som kan kvarstå i flera år. Färska data visar att cirka 20 % av barn med andningssvikt har låg HRQL 6 månader efter utskrivning på intensivvårdsavdelningen, och 30 % är positiva för posttraumatisk stress (PTS). Det finns praktiskt taget inga data om lung- och neurokognitiva underskott hos PARDS-överlevande. Ännu viktigare, det finns inga data som identifierar potentiellt modifierbara faktorer under intensivvård som är associerade med långvariga funktionsnedsättningar.

Det är alltmer erkänt att ARDS-ventilatorhantering är associerad med VIDD och VILI, som ökar längden av MV och misslyckad extubation. REDvent testar för närvarande om en MV-strategi som använder esofagusmanometri för att rikta in sig på fysiologiska nivåer av patientansträngning kan förhindra VIDD och förkorta längden av MV. Dessutom resulterar REDvent-strategin i mer lungskyddande hantering av Positivt End Expiratory Pressure (PEEP), Peak Inspiratory Pressure (PIP) och Delta Pressure (DP) som kan förhindra VILI. Medan REDvent-studien är designad för ICU-relaterade resultat, finns det en stark biologisk sannolikhet för att REDvent-strategin kan förbättra det långsiktiga resultatet. Utredarna föreslår seriell uppföljning av försökspersoner som är inskrivna i REDvent-studien (interventions- och kontrollpatienter) som kommer att dra nytta av infrastrukturen och data från en redan inskriven klinisk prövning för att fylla avgörande kunskapsluckor om hur PARDS-överlevande återhämtar sig från kritisk sjukdom. Den centrala hypotesen är att förebyggande av VIDD, VILI och förkortning av tiden på MV kommer att ha en mätbar effekt på funktionen på längre sikt genom att mildra abnormiteter i lungfunktion (PFT), neurokognitiv funktion och emotionell hälsa, funktionell status och HRQL efter ICU-utskrivning för barn med PARDS .

Studiemål:

Specifikt mål (SA1): Att fastställa frekvensen, svårighetsgraden och banan för återhämtning av PFT-avvikelser bland PARDS-överlevande inom 6 månader efter utskrivning på intensivvårdsavdelningen, identifiera riskfaktorer för deras utveckling och avgöra om de förhindras av REDvent.

Specifikt mål (SA2): Att bestämma frekvensen och svårighetsgraden av försämringar i neurokognitiv funktion och emotionell hälsa bland PARDS-överlevande under det första året efter ICU-utskrivning, identifiera riskfaktorer för deras utveckling och avgöra om de kan förbättras med REDvent.

Specifikt mål (SA3): Att bestämma frekvensen, svårighetsgraden och banan för återhämtning av andnings- och funktionsstatus och HRQL bland PARDS-överlevande under de 12 månaderna efter ICU-utskrivning, identifiera riskfaktorer för deras utveckling och avgöra om de kan förbättras av REDvent .

Studiedesign: Detta är en prospektiv observationsuppföljningsstudie av barn inskrivna i en randomiserad kontrollerad studie med ett enda center (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Studiemått och resultat: Bedömningar kommer att göras seriellt från inskrivning upp till 1 år efter ICU-utskrivning. Data som samlats in från moderstudien REDvent under den ursprungliga kursen för mekanisk ventilation kommer också att användas för analys, för att förstå om ICU-specifika terapier, hanteringsstrategier eller sjukdomens svårighetsgrad är associerade med långsiktiga resultat.

Förväntad provstorlek: REDvent planerar att registrera 300 barn över 4,5 år. 240 barn förväntas överleva till utskrivning från sjukhus, 200 (83 %) förväntas ge sitt samtycke till uppföljning, och om man tillåter 25 % avhopp kommer 150 att nå de primära uppföljningsändpunkterna.

A1.H1. Minst 30 % av PARDS-överlevande kommer att ha ventilationsinhomogenitet (VI, primärt utfall mätt med Lung Clearance Index (LCI)) som kommer att kvarstå 6 månader efter utskrivning.

Analys: LCI mer än 7,5 kommer att betraktas som onormalt för analys och förväntas inträffa hos minst 30 % av patienterna. Detta ger ett 95 % konfidensintervall från 23 till 38 % om man antar att 150 patienter fullföljer uppföljningen. Liknande analys planeras för sekundära resultat. Analyserna kommer att stratifieras efter lungstatus vid baslinje eller historia av tidigare lungsjukdom.

A1.H2. ICU-hantering av PEEP och transpulmonellt körtryck kommer att associeras oberoende med VI efter kontroll av baslinjekomorbiditeter och PARDS-allvarlighet.

Analys: Det primära resultatet för detta delmål är onormal LCI 6 (VI) månader efter utskrivning, enligt ovan. Analysen kommer att jämföra median, medelvärde och extremt (min eller max) transpulmonellt tryck vid PEEP, platå och drivtryck under den akuta fasen av ventilationen (före den första SBT) stratifierad med normal eller onormal LCI. Exponeringslängden för dessa inställningar kommer att modelleras genom att inkludera en interaktion mellan transpulmonellt tryck och ventilationslängden. Alla analyser kommer att justeras med multivariabla modeller, som kontrollerar PARDS svårighetsgrad, samsjukligheter och annan hantering av ventilatorer och tillhörande terapi.

A1.H3. REDvent kommer att vara oberoende associerat med lägre VI och färre avvikelser i lungfunktion och andningsmuskelstyrka.

Analys: Utredarna kommer först att analysera skillnader i median LCI mellan REDvent- och kontrollpatienter med hjälp av ett Mann-Whitney U- eller t-test. Från preliminära data förutser utredarna en effekt >0,8 för att upptäcka > 10 % förbättring av LCI med den förväntade inskrivningen (150 patienter). De kommer därefter att konstruera en multivariabel linjär regressionsmodell på LCI 6 månader efter ICU-utskrivning för att testa om REDvent-hanteringen förblir oberoende associerad med mindre VI efter justering för kortsiktiga ICU-utfallsvariabler. Dessutom kommer vanlig vård akutfasarm (avsaknad av REDvent exponering) att betraktas som en oberoende riskfaktor för onormal VI i den multivariabla logistiska regressionsmodellen som beskrivs i A1.H2.

A2.H1. Minst 30 % av tidigare oförhindrade PARDS-överlevande kommer att ha nedsatt neurokognitiv funktion 3 månader efter ICU-utskrivning, och 20 % kommer att fortsätta med underskott efter 1 år.

Analys: Precis som med det tidigare målet uttrycks de primära resultaten som binära variabler för att underlätta tolkningen. Utredarna räknar med att 100 tidigare oförhindrade barn kommer att slutföra detta mål. Det primära resultatet är neurokognitiv funktion med hjälp av Batelle-2 eller WISC-5. De uppskattar att cirka 40 % av barnen kommer att ha nedsatt neurokognitiv funktion vid 3 månaders uppföljning, vilket resulterar i ett 95 % konfidensintervall från 30 % till 50 %. Beskrivande analys kommer att tillhandahållas av specifik domän både som kontinuerlig data och kategoriserad enligt ovan. Emotionella hälsobedömningar och PTS-analys kommer att efterlikna det som presenteras ovan för delmängden med tillgängliga data.

A2.H2. Varaktigheten av delirium under intensivvården kommer att vara oberoende associerad med nedsatt neurokognitiv funktion.

Analys: De primära resultaten kommer att vara kategoriska, utvärderade 3 månader efter utskrivning. Den primära prediktorvariabeln är dagar med delirium (som identifieras av CAPD-poäng > 9) modellerad som en ordinalvariabel. Ytterligare förvirrande variabler kommer att övervägas inklusive längd på MV, sjukdomens svårighetsgrad, sederingsdoser, med urval som beskrivits i de tidigare målen. Sekundär analys kommer att generera en linjär regressionsmodell på det kontinuerliga resultatet av normaliserad neurokognitiv poäng från Batelle-2 eller WISC-5, och kommer att överväga en interaktionsterm baserad på verktyget som används för mätning.

A2.H3. Brist på REDvent exponering kommer att vara oberoende associerad med nedsatt neurokognitiv funktion.

Analys: Utredarna kommer direkt att undersöka normaliserad neurokognitiv poäng mellan REDvent- och kontrollgrupper med hjälp av ett t-test eller MWU-test. Andelen barn med onormala värden vid 3 månader kommer att jämföras mellan grupperna med ett Chi-Square-test. I multivariabel linjär regressionsmodellering kommer de att undersöka det oberoende förhållandet mellan REDvent interventionsarm och normaliserad neurokognitiv poäng, med hjälp av liknande metoder som beskrivs ovan. Dessutom kommer vanlig vård akutfasarm (avsaknad av REDvent exponering) att betraktas som en oberoende riskfaktor i de multivariabla logistiska regressionsmodellerna som beskrivs i A2.H2.

A3.H1. Minst 25 % av PARDS-överlevande kommer att ha ett nytt andningsbehov, och 40 % kommer att ha en försämring av det övergripande funktionella tillståndet eller en signifikant minskning av HRQL från baslinjen 3 månader efter ICU-utskrivning, och minst 20 % av barnen kommer att fortsätta med ett underskott i en av dessa domäner vid 12 månader.

Analys: Precis som med de tidigare målen uttrycks de primära resultaten som binära variabler för att underlätta tolkningen. Ytterligare analys kommer dock att betrakta alla utfall som kontinuerliga variabler. De primära resultaten under detta mål tar hänsyn till 3 domäner: 1) Funktionell statusnedgång: FSS 2 eller fler poäng över (sämre än) baslinje 2) HRQL-minskning: PEDsQL 5 poäng eller mer under (sämre än) baslinje 3) Nytt andningsbehov (syre). , positivt tryck, andningsmediciner och andningsterapier). Baserat på forskningen som presenteras ovan uppskattar de att 40 % av barnen kommer att ha nedsatt HRQL eller funktionell status vid 3 månaders uppföljning, med 95 % CI som sträcker sig från 32 % till 48 %, och 25 % av barnen kommer att ha ett nytt andningsbehov , med 95 % KI som sträcker sig från 18,5 till 32,4 %. Samma analys kommer att upprepas vid 12 månaders uppföljning.

A3.H2. Kumulativ exponering för neuromuskulär blockad, kortikosteroider, längden av MV och delirium kommer oberoende av varandra att associeras med försämring av 1) funktionsstatus 2) HRQL och 3) nytt andningsbehov 3 månader efter ICU-utskrivning efter kontroll av PARDS svårighetsgrad, komorbiditeter och andra störande variabler.

Analys: De primära resultaten kommer att vara kategoriska, som beskrivs i avsnittet ovan (A3.H1), utvärderade 3 månader efter utskrivning. De primära prediktorvariablerna inkluderar: dagar med neuromuskulär blockad, dagar med kortikosteroider, dagar med delirium (CAP-D > 9120-124) och dagar på MV, modellerade som ordinalvariabler. Ytterligare störande variabler kommer att övervägas med urval som beskrivits i de tidigare målen. Multiplikativa interaktionstermer kommer att övervägas för inkludering (dvs. kortikosteroider*neuromuskulär blockad).

A3.H3. REDvent kommer oberoende av varandra att förknippas med förbättrad återhämtning till baseline andningsstatus, funktionell status och HRQL-återhämtning 3 månader efter ICU-utskrivning.

Analys: Utredarna kommer direkt att undersöka PEDsQL-förändring från baslinjen och FSS-förändring från baslinjen vid 3 månaders uppföljning hos REDvent- och kontrollpatienter med Mann Whitney U-tester. Andelen barn som når baseline lungbehov vid 3 månader kommer att jämföras mellan de tidigare angivna grupperna med ett Chi-Square-test. I multivariabel linjär regressionsmodellering kommer utredarna att undersöka det oberoende förhållandet mellan REDvent-interventionsarmar och förändringar i FSS- och HRQL-resultat med hjälp av metoderna som beskrivs i de tidigare målen. Dessutom kommer vanlig vård akutfasarm (avsaknad av REDvent exponering) att betraktas som en oberoende riskfaktor i de multivariabla logistiska regressionsmodellerna som beskrivs i A3.H2 på de kategoriska utfall som beskrivs ovan.