REDvent-tutkimukseen ilmoittautuneiden lasten pitkäaikainen seuranta

Tausta ja merkitys: Tehohoidon edistymisen ansiosta PARDS-kuolleisuus on laskenut 50 prosentista alle 20 prosenttiin. PARDS:n terapeuttisilla strategioilla on pyritty parantamaan eloonjäämistä, mutta ne ovat usein jättäneet huomioimatta sairastuvuuden, vaikka on laaja näyttö siitä, että lähes 50 %:lla aikuisista ARDS:stä selviytyneistä on merkittäviä poikkeavuuksia keuhkojen, fyysisten, neurokognitiivisten toimintojen ja HRQL:n osalta, jotka voivat jatkua vuosia. Viimeaikaiset tiedot osoittavat, että noin 20 %:lla lapsista, joilla on hengitysvajaus, on alhainen HRQL 6 kuukautta tehoosaston kotiuttamisen jälkeen ja 30 %:lla seulontapositiivinen posttraumaattinen stressi (PTS). PARDS-eloonjääneiden keuhko- ja neurokognitiivisista puutteista ei käytännössä ole tietoa. Vielä tärkeämpää on, ettei ole olemassa tietoja, jotka osoittaisivat teho-osastohoidon aikana mahdollisesti muuttuvia tekijöitä, jotka liittyvät pitkäaikaisiin vammoihin.

Yhä useammin tunnustetaan, että ARDS-hengityslaitteen hallinta liittyy VIDD:hen ja VILI:hen, jotka pidentävät MV:n pituutta ja epäonnistunutta ekstubaatiota. REDvent testaa parhaillaan, voiko MV-strategia, joka käyttää ruokatorven manometriaa potilaan fysiologisen ponnistuksen kohdistamiseen, estää VIDD:n ja lyhentää hoitojakson pituutta. MV. Lisäksi REDvent-strategia johtaa tehokkaampaan keuhkoja suojaavaan positiiviseen uloshengityspaineeseen (PEEP), huippuinspiratoriseen paineeseen (PIP) ja deltapaineeseen (DP), mikä voi estää VILI:n. Vaikka REDvent-tutkimus on suunniteltu tehohoitoon liittyville tuloksille, on vahva biologinen uskottavuus, että REDvent-strategia voi parantaa pitkän aikavälin tuloksia. Tutkijat ehdottavat sarjaseurantaa REDvent-tutkimukseen (interventio- ja kontrollipotilaat) osallistuville koehenkilöille, mikä hyödyntää jo osallistuvan kliinisen tutkimuksen infrastruktuuria ja tietoja täyttääkseen ratkaisevan tiedon aukot siitä, kuinka PARDS-eloonjääneet toipuvat kriittisestä sairaudesta. Keskeinen hypoteesi on, että VIDD:n, VILI:n ehkäisyllä ja MV-ajan lyhentämisellä on mitattavissa oleva vaikutus pidemmän aikavälin toimintaan vähentämällä poikkeavuuksia keuhkojen toiminnassa (PFT), neurokognitiivisissa toiminnassa ja emotionaalisessa terveydessä, toiminnallisessa tilassa ja HRQL:ssä teho-osastolta kotiutuksen jälkeen PARDS-potilailla. .

Opintojen tavoitteet:

Erityinen tavoite (SA1): Määrittää PFT-poikkeavuuksien esiintymistiheys, vakavuus ja toipumisrata PARDS-eloonjääneiden keskuudessa kuuden kuukauden sisällä teho-osastolta poistumisesta, tunnistaa riskitekijät heidän kehitykseen ja määrittää, estääkö REDvent ne.

Erityinen tavoite (SA2): Määrittää neurokognitiivisten toimintojen ja tunneterveyden häiriöiden esiintymistiheys ja vakavuus PARDS-eloonjääneiden keskuudessa ensimmäisenä vuonna teho-osastolta poistumisen jälkeen, tunnistaa riskitekijät heidän kehitykseen ja määrittää, voidaanko REDvent parantaa niitä.

Erityinen tavoite (SA3): Määrittää hengitys- ja toiminnallisen tilan sekä HRQL:n toipumisen taajuus, vakavuus ja kehityskulku PARDS-eloonjääneiden keskuudessa 12 kuukauden aikana teho-osastolta kotiutuksen jälkeen, tunnistaa riskitekijät heidän kehitykseen ja määrittää, voidaanko REDvent parantaa niitä. .

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä on prospektiivinen havainnollinen seurantatutkimus, jossa lapsia osallistui yhden keskuksen satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Tutkimusmittaukset ja -tulokset: Arvioinnit tehdään sarjoittain ilmoittautumisesta 1 vuoden kuluttua tehoosaston kotiuttamisesta. Alkuperäisen mekaanisen ventilaation aikana tehdystä REDvent-yleistutkimuksesta kerättyjä tietoja käytetään myös analysointiin, jotta voidaan ymmärtää, liittyvätkö teho-osastokohtaiset hoidot, hoitostrategiat tai sairauden vakavuus pitkäaikaisiin tuloksiin.

Odotettu näytekoko: REDvent suunnittelee ottavansa mukaan 300 yli 4,5-vuotiasta lasta. 240 lapsen odotetaan selviytyvän sairaalasta kotiuttamiseen asti, 200:n (83 %) odotetaan suostuvan seurantaan, ja kun otetaan huomioon 25 %:n keskeyttäminen, 150 saavuttaa ensisijaiset seurannan päätepisteet.

A1.H1. Vähintään 30 %:lla PARDS-eloonjääneistä on ventilaation epähomogeenisuus (VI, ensisijainen tulos mitattuna keuhkopuhdistumaindeksillä (LCI)), joka jatkuu 6 kuukautta kotiutuksen jälkeen.

Analyysi: LCI:tä yli 7,5 pidetään epänormaalina analyysissä, ja sen odotetaan esiintyvän vähintään 30 %:lla potilaista. Tämä antaa 95 %:n luottamusväliksi 23-38 % olettaen, että 150 potilasta on seurannut täydellisesti. Samanlainen analyysi on suunniteltu toissijaisille tuloksille. Analyysit ositetaan keuhkojen lähtötilanteen tai aiemman keuhkosairauden perusteella.

A1.H2. ICU:n PEEP- ja transpulmonaarisen ajopaineen hallinta yhdistetään itsenäisesti VI:han sen jälkeen, kun perustason rinnakkaissairauksien ja PARDS-vakavuuden hallinta on tehty.

Analyysi: Ensisijainen tulos tälle alatavoitteelle on epänormaali LCI 6 (VI) kuukautta kotiutuksen jälkeen, kuten edellä. Analyysi vertaa mediaania, keskimääräistä ja äärimmäistä (min tai maksimi) transpulmonaarista painetta PEEP:ssä, tasannessa ja ajopaineessa ventilaation akuutin vaiheen aikana (ennen ensimmäistä SBT:tä), joka on kerrostettu normaalilla tai epänormaalilla LCI:llä. Näille asetuksille altistumisen pituus mallinnetaan ottamalla mukaan transpulmonaarisen paineen ja ventilaation pituuden välinen vuorovaikutus. Kaikki analyysit mukautetaan monimuuttujamalleilla, jotka ohjaavat PARDS-vakavuutta, rinnakkaissairauksia ja muuta ventilaattori- ja oheishoidon hallintaa.

A1.H3. REDvent liittyy itsenäisesti alhaisempaan VI-arvoon ja harvempiin poikkeavuuksiin keuhkojen toiminnassa ja hengityslihasten voimakkuudessa.

Analyysi: Tutkijat analysoivat ensin erot mediaani-LCI:ssä REDvent- ja kontrollipotilaiden välillä käyttämällä Mann-Whitneyn U- tai t-testiä. Alustavien tietojen perusteella tutkijat arvioivat tehon >0,8 havaita > 10 %:n parannus LCI:ssä odotetulla rekisteröinnillä (150 potilasta). Myöhemmin he rakentavat monimuuttujaisen lineaarisen regressiomallin LCI:lle 6 kuukautta tehohoitoyksikön purkamisen jälkeen testatakseen, liittyykö REDvent-hallinta itsenäisesti pienempään VI:hen, kun se on mukautettu lyhyen aikavälin teho-osaston tulosmuuttujiin. Lisäksi tavanomaisen hoidon akuutin vaiheen haara (REDvent-altistuksen puute) pidetään riippumattomana riskitekijänä epänormaalille VI:lle kohdassa A1.H2 kuvatussa monimuuttujalogistisessa regressiomallissa.

A2.H1. Ainakin 30 %:lla aiemmin vahingoittumattomista PARDS-eloonjääneistä on neurokognitiivisten toimintojen vajaatoimintaa 3 kuukautta teho-osastolta poistumisen jälkeen, ja 20 %:lla jatkuu vaje vuoden kuluttua.

Analyysi: Kuten edellisessä tavoitteessa, ensisijaiset tulokset ilmaistaan ​​binäärimuuttujina tulkinnan helpottamiseksi. Tutkijat arvioivat, että 100 aiemmin vammaista lasta saavuttaa tämän tavoitteen. Ensisijainen tulos on neurokognitiivinen toiminta käyttämällä Batelle-2:ta tai WISC-5:tä. He arvioivat noin 40 prosentilla lapsista neurokognitiivisen toiminnan heikkenemistä kolmen kuukauden seurannassa, mikä johtaa 95 prosentin luottamusväliin 30 prosentista 50 prosenttiin. Kuvaava analyysi toimitetaan tietyn toimialueen mukaan sekä jatkuvana datana että luokiteltuna kuten edellä. Emotionaalisen terveyden arvioinnit ja PTS-analyysi jäljittelevät sitä, mitä edellä on esitetty alajoukolle saatavilla olevilla tiedoilla.

A2.H2. Deliriumin kesto teho-osastolla liittyy itsenäisesti heikentyneeseen neurokognitiiviseen toimintaan.

Analyysi: Ensisijaiset tulokset ovat kategorisia, ja ne arvioidaan 3 kuukautta kotiutuksen jälkeen. Ensisijainen ennustajamuuttuja on päivät, jolloin delirium (joka tunnistetaan CAPD-pistemäärällä > 9) on mallinnettu järjestysmuuttujaksi. Muita hämmentäviä muuttujia otetaan huomioon, mukaan lukien MV:n pituus, sairauden vaikeusaste, sedaatioannokset ja valinta edellisissä tavoitteissa kuvatulla tavalla. Toissijainen analyysi luo lineaarisen regressiomallin Batelle-2:n tai WISC-5:n normalisoidun neurokognitiivisen pistemäärän jatkuvasta tuloksesta ja tarkastelee vuorovaikutustermiä, joka perustuu mittaukseen käytettyyn työkaluun.

A2.H3. REDvent-altistuksen puute liittyy riippumattomasti neurokognitiivisen toiminnan heikkenemiseen.

Analyysi: Tutkijat tutkivat suoraan normalisoituja neurokognitiivisia pisteitä REDvent- ja kontrolliryhmien välillä käyttämällä t-testiä tai MWU-testiä. Niiden lasten prosenttiosuutta, joilla on poikkeavat arvot 3 kuukauden iässä, verrataan ryhmien välillä Chi-neliötestillä. Monimuuttujaisessa lineaarisessa regressiomallinnuksessa he tutkivat riippumatonta suhdetta REDvent-interventiohaaran ja normalisoidun neurokognitiivisen pistemäärän välillä käyttäen samanlaisia ​​menetelmiä kuin edellä on kuvattu. Lisäksi tavanomaisen hoidon akuutin vaiheen haara (REDvent-altistuksen puute) pidetään itsenäisenä riskitekijänä monimuuttuvissa logistisissa regressiomalleissa, jotka on kuvattu kohdassa A2.H2.

A3.H1. Vähintään 25 %:lla PARDS-eloonjääneistä on uusi hengitystarve ja 40 %:lla yleinen toimintatila heikkenee tai HRQL-arvo laskee merkittävästi lähtötilanteesta 3 kuukauden kuluttua tehoosaston kotiuttamisesta, ja vähintään 20 %:lla lapsista alijäämä jollakin näistä alueista 12 kuukauden kohdalla.

Analyysi: Kuten edellisissäkin tavoitteissa, ensisijaiset tulokset ilmaistaan ​​binäärimuuttujina tulkinnan helpottamiseksi. Lisäanalyysi kuitenkin pitää kaikkia tuloksia jatkuvina muuttujina. Tämän tavoitteen ensisijaiset tulokset koskevat kolmea aluetta: 1) Toiminnallisen tilan heikkeneminen: FSS 2 tai enemmän pistettä perustason yläpuolella (huonompi kuin) 2) HRQL:n lasku: PEDsQL 5 pistettä tai enemmän alle (huonompi kuin) lähtötaso 3) Uusi hengitystarve (happi) positiivinen paine, hengityslääkkeet ja hengityseläimet). Yllä esitetyn tutkimuksen perusteella he arvioivat, että 40 %:lla lapsista HRQL tai toimintatila on heikentynyt 3 kuukauden seurannassa, 95 %:n luottamusväli on 32 % - 48 % ja 25 %:lla lapsista on uusi hengitystarve. 95 %:n luottamusvälillä 18,5-32,4 %. Sama analyysi toistetaan 12 kuukauden seurannassa.

A3.H2. Kumulatiivinen altistuminen hermo-lihassalpaukselle, kortikosteroideille, MV:n pituudelle ja deliriumille liittyy itsenäisesti 1) toiminnallisen tilan heikkenemiseen 2) HRQL:n ja 3) uuteen hengitystarveeseen 3 kuukautta teho-osastolta kotiutuksen jälkeen PARDS-vakavuuden, rinnakkaissairauksien ja muita hämmentäviä muuttujia.

Analyysi: Ensisijaiset tulokset ovat kategorisia, kuten yllä olevassa osiossa (A3.H1) on kuvattu, ja ne arvioidaan 3 kuukautta kotiutuksen jälkeen. Ensisijaisia ​​ennustajamuuttujia ovat: hermo-lihassalpauksen päivät, kortikosteroidien saantipäivät, deliriumpäivät (CAP-D > 9120-124) ja MV-päivät, jotka on mallinnettu järjestysmuuttujina. Muita hämmentäviä muuttujia otetaan huomioon valinnassa edellisissä tavoitteissa kuvatulla tavalla. Multiplikatiiviset vuorovaikutustermit harkitaan sisällyttämistä (esim. kortikosteroidit* neuromuskulaarinen salpaus).

A3.H3. REDvent liittyy itsenäisesti parantuneeseen palautumiseen lähtötilanteen hengitystilaan, toiminnalliseen tilaan ja HRQL-palautumiseen 3 kuukautta tehoosaston poistumisen jälkeen.

Analyysi: Tutkijat tutkivat suoraan PEDsQL:n muutosta lähtötasosta ja FSS:n muutosta lähtötasosta 3 kuukauden seurannassa REDvent- ja kontrollipotilailla Mann Whitneyn U -testeillä. Niiden lasten prosenttiosuutta, jotka saavuttavat keuhkojen perustarpeen 3 kuukauden iässä, verrataan aiemmin mainittujen ryhmien välillä Chi-Square-testillä. Monimuuttujaisessa lineaarisessa regressiomallinnuksessa tutkijat tarkastelevat REDvent-interventiohaarojen riippumatonta suhdetta FSS- ja HRQL-tulosten muutoksiin käyttämällä aiemmissa tavoitteissa kuvattuja menetelmiä. Lisäksi tavanomaisen hoidon akuutin vaiheen haara (REDvent-altistuksen puute) pidetään riippumattomana riskitekijänä monimuuttuvissa logistisissa regressiomalleissa, jotka on kuvattu kohdassa A3.H2 edellä kuvatuista kategorisista tuloksista.