Долгосрочное наблюдение за детьми, включенными в исследование REDvent

Предыстория и значимость. Благодаря достижениям в области интенсивной терапии смертность от PARDS снизилась с 50% до менее чем 20%. Терапевтические стратегии для PARDS были направлены на улучшение выживаемости, но часто игнорировали заболеваемость, несмотря на многочисленные доказательства того, что почти 50% взрослых, выживших после ARDS, остаются со значительными отклонениями в легочной, физической, нейрокогнитивной функции и HRQL, которые могут сохраняться в течение многих лет. Последние данные показывают, что примерно у 20% детей с дыхательной недостаточностью через 6 месяцев после выписки из отделения интенсивной терапии наблюдается низкое качество жизни, а у 30% выявлен посттравматический стресс (ПТС). Практически отсутствуют данные о легочном и нейрокогнитивном дефиците у перенесших ПАРДС. Что еще более важно, нет данных, идентифицирующих потенциально модифицируемые факторы во время пребывания в отделении интенсивной терапии, которые связаны с долгосрочными нарушениями.

Все чаще признается, что ведение ИВЛ при ОРДС связано с VIDD и VILI, которые увеличивают длину МК и неудачную экстубацию. МВ. Кроме того, стратегия REDvent приводит к более эффективному управлению положительным давлением в конце выдоха (PEEP), пиковым давлением на вдохе (PIP) и перепадом давления (DP), что может предотвратить VILI. Хотя исследование REDvent предназначено для исходов, связанных с ОИТ, существует большая биологическая вероятность того, что стратегия REDvent может улучшить долгосрочные результаты. Исследователи предлагают последовательное наблюдение за субъектами, включенными в исследование REDvent (вмешательство и контрольные пациенты), которые будут использовать инфраструктуру и данные уже начавшегося клинического испытания, чтобы заполнить важные пробелы в знаниях о том, как выжившие после PARDS восстанавливаются после критического заболевания. Центральная гипотеза состоит в том, что профилактика VIDD, VILI и сокращение времени на ИВЛ окажут измеримое влияние на долгосрочную функцию путем смягчения нарушений легочной функции (PFT), нейрокогнитивной функции и эмоционального здоровья, функционального состояния и HRQL после выписки из отделения интенсивной терапии для детей с PARDS. .

Цели исследования:

Конкретная цель (SA1): определить частоту, тяжесть и траекторию восстановления аномалий PFT среди выживших после PARDS в течение 6 месяцев после выписки из отделения интенсивной терапии, определить факторы риска их развития и определить, предотвращается ли их REDvent.

Конкретная цель (SA2): определить частоту и тяжесть нарушений нейрокогнитивной функции и эмоционального здоровья среди выживших после PARDS в течение первого года после выписки из отделения интенсивной терапии, выявить факторы риска их развития и определить, можно ли их улучшить с помощью REDvent.

Конкретная цель (SA3): определить частоту, тяжесть и траекторию восстановления респираторного и функционального статуса и HRQL среди выживших с PARDS в течение 12 месяцев после выписки из отделения интенсивной терапии, выявить факторы риска их развития и определить, можно ли их улучшить с помощью REDvent. .

Дизайн исследования. Это проспективное наблюдательное исследование детей, включенных в одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Измерения и результаты исследования: Оценки будут проводиться последовательно с момента зачисления до 1 года после выписки из отделения интенсивной терапии. Данные, собранные в исходном исследовании REDvent во время первоначального курса искусственной вентиляции легких, также будут использоваться для анализа, чтобы понять, связаны ли конкретные методы лечения, стратегии ведения в отделении интенсивной терапии или тяжесть заболевания с долгосрочными результатами.

Ожидаемый размер выборки: REDvent планирует набрать 300 детей старше 4,5 лет. Ожидается, что 240 детей доживут до выписки из больницы, ожидается, что 200 (83%) согласятся на последующее наблюдение, а с учетом выбывания 25% 150 детей достигнут первичных конечных точек наблюдения.

А1.Н1. По крайней мере, у 30% выживших с PARDS будет неоднородность вентиляции (VI, первичный исход, измеряемый с помощью индекса очистки легких (LCI)), которая будет сохраняться в течение 6 месяцев после выписки.

Анализ: LCI более 7,5 будет считаться аномальным для анализа и ожидается, что он будет иметь место по крайней мере у 30% пациентов. Это дает 95% доверительный интервал от 23 до 38% при условии полного наблюдения 150 пациентов. Аналогичный анализ планируется для вторичных исходов. Анализы будут стратифицированы по исходному легочному статусу или истории предшествующего легочного заболевания.

А1.Н2. Ведение в отделении интенсивной терапии PEEP и транспульмонального давления будет независимо связано с VI после учета исходных сопутствующих заболеваний и тяжести PARDS.

Анализ: первичным результатом для этой подцели является аномальный LCI через 6 (VI) месяцев после выписки, как указано выше. Анализ будет сравнивать медианное, среднее и экстремальное (минимальное или максимальное) транспульмональное давление при ПДКВ, плато и приводящее давление во время острой фазы вентиляции (до первой СПО), стратифицированное по нормальному или аномальному LCI. Продолжительность воздействия этих параметров будет моделироваться путем включения взаимодействия между транспульмональным давлением и продолжительностью вентиляции. Все анализы будут скорректированы с помощью многопараметрических моделей, учитывающих тяжесть PARDS, сопутствующие заболевания, а также управление другими видами искусственной вентиляции легких и вспомогательной терапией.

А1.Н3. REDvent будет независимо ассоциироваться с более низким VI и меньшим количеством отклонений в легочной функции и силе дыхательных мышц.

Анализ: исследователи сначала проанализируют различия в медиане LCI между пациентами REDvent и контрольной группой, используя U-критерий Манна-Уитни или t-критерий. Исходя из предварительных данных, исследователи ожидают мощность >0,8 для выявления >10% улучшения LCI при ожидаемом наборе (150 пациентов). Впоследствии они построят модель линейной регрессии с несколькими переменными для LCI через 6 месяцев после выписки из отделения интенсивной терапии, чтобы проверить, остается ли управление REDvent независимо связанным с меньшим VI после корректировки на переменные краткосрочного результата отделения интенсивной терапии. Кроме того, обычное лечение в острой фазе (отсутствие воздействия REDvent) будет рассматриваться как независимый фактор риска аномального VI в модели многофакторной логистической регрессии, описанной в A1.H2.

А2.Н1. По крайней мере, у 30% выживших после ПАРДС, ранее не имевших нарушений, будут наблюдаться нарушения нейрокогнитивных функций через 3 месяца после выписки из отделения интенсивной терапии, а у 20% дефицит сохранится в течение 1 года.

Анализ: Как и в предыдущей цели, первичные результаты выражаются в виде бинарных переменных для простоты интерпретации. Исследователи ожидают, что 100 ранее здоровых детей выполнят эту задачу. Первичным результатом является нейрокогнитивная функция с использованием Batelle-2 или WISC-5. По их оценкам, примерно у 40% детей будут нарушены нейрокогнитивные функции через 3 месяца наблюдения, что дает 95% доверительный интервал от 30% до 50%. Описательный анализ будет предоставляться по конкретным областям как в виде непрерывных данных, так и по категориям, как указано выше. Оценки эмоционального здоровья и анализ PTS будут имитировать то, что представлено выше для подмножества с доступными данными.

А2.Н2. Продолжительность делирия в отделении интенсивной терапии будет независимо связана с нарушением нейрокогнитивной функции.

Анализ. Первичные исходы будут категориальными и будут оцениваться через 3 месяца после выписки. Первичная предикторная переменная — это дни с делирием (по шкале CAPD > 9), смоделированные как порядковая переменная. Будут рассмотрены дополнительные вмешивающиеся переменные, включая длину ИВЛ, тяжесть заболевания, дозы седативных средств, с выбором, как описано в предыдущих целях. Вторичный анализ будет генерировать модель линейной регрессии на основе непрерывного результата нормализованной нейрокогнитивной оценки от Batelle-2 или WISC-5 и будет учитывать термин взаимодействия на основе инструмента, используемого для измерения.

А2.Н3. Отсутствие воздействия REDvent будет независимо связано с нарушением нейрокогнитивной функции.

Анализ: Исследователи будут непосредственно изучать нормализованный нейрокогнитивный показатель между REDvent и контрольной группой, используя t-критерий или тест MWU. Процент детей с аномальными значениями в 3 месяца будет сравниваться между группами с помощью теста хи-квадрат. В моделировании линейной регрессии с несколькими переменными они изучат независимую взаимосвязь между группой вмешательства REDvent и нормализованной нейрокогнитивной оценкой, используя методы, аналогичные описанным выше. Кроме того, обычное лечение в острой фазе (отсутствие воздействия REDvent) будет рассматриваться как независимый фактор риска в моделях многомерной логистической регрессии, описанных в A2.H2.

А3.Н1. По крайней мере, у 25 % выживших пациентов с PARDS возникнут новые респираторные потребности, а у 40 % будет наблюдаться снижение общего функционального состояния или значительное снижение HRQL по сравнению с исходным уровнем через 3 месяца после выписки из отделения интенсивной терапии, и по крайней мере у 20 % детей будет сохраняться респираторная недостаточность. дефицит в одном из этих доменов в 12 месяцев.

Анализ: Как и в предыдущих целях, первичные результаты выражаются в виде бинарных переменных для простоты интерпретации. Однако дополнительный анализ будет рассматривать все результаты как непрерывные переменные. Первичные исходы в рамках этой цели рассматривают 3 домена: 1) снижение функционального статуса: FSS на 2 или более баллов выше (хуже) исходного уровня 2) снижение качества жизни: PEDsQL на 5 баллов или более ниже (хуже) исходного уровня 3) новая потребность в дыхании (кислород) , положительное давление, респираторные препараты и респираторная терапия). Основываясь на представленном выше исследовании, они подсчитали, что у 40% детей будет нарушено КЖ или функциональное состояние через 3 месяца наблюдения с 95% ДИ в диапазоне от 32% до 48%, а у 25% детей появятся новые респираторные потребности. , с 95% ДИ в диапазоне от 18,5 до 32,4%. Тот же анализ будет повторен через 12 месяцев наблюдения.

А3.Н2. Кумулятивное воздействие нервно-мышечной блокады, кортикостероидов, длины ИВЛ и делирия будет независимо связано со снижением 1) функционального состояния 2) HRQL и 3) новой респираторной потребности через 3 месяца после выписки из отделения интенсивной терапии после учета тяжести PARDS, сопутствующих заболеваний и другие смешанные переменные.

Анализ. Первичные исходы будут категориальными, как описано в разделе выше (A3.H1), оцениваемыми через 3 месяца после выписки. Первичные переменные-предикторы включают: дни нервно-мышечной блокады, дни приема кортикостероидов, дни с делирием (CAP-D > 9120-124) и дни на ИВЛ, смоделированные как порядковые переменные. Дополнительные смешанные переменные будут учитываться при отборе, как описано в предыдущих целях. Мультипликативные условия взаимодействия будут рассматриваться для включения (т.е. кортикостероиды * нервно-мышечная блокада).

А3.Н3. REDvent будет независимо связан с улучшением восстановления исходного респираторного статуса, функционального статуса и восстановления HRQL через 3 месяца после выписки из отделения интенсивной терапии.

Анализ: Исследователи будут непосредственно изучать изменение PEDsQL по сравнению с исходным уровнем и изменение FSS по сравнению с исходным уровнем через 3 месяца наблюдения в REDvent и контролировать пациентов с помощью U-тестов Манна-Уитни. Процент детей, достигших базовой легочной потребности в возрасте 3 месяцев, будет сравниваться между ранее указанными группами с помощью критерия хи-квадрат. В моделировании линейной регрессии с несколькими переменными исследователи изучат независимую взаимосвязь между группами вмешательства REDvent и изменением результатов FSS и HRQL, используя методы, подробно описанные в предыдущих целях. Кроме того, обычное лечение в острой фазе (отсутствие воздействия REDvent) будет рассматриваться как независимый фактор риска в моделях многомерной логистической регрессии, описанных в A3.H2, для категориальных исходов, описанных выше.