Langtidsoppfølging av barn som er registrert i REDvent-studien

Bakgrunn og betydning: Gjennom fremskritt innen kritisk omsorg har PARDS-dødeligheten sunket fra 50 % til mindre enn 20 %. Terapeutiske strategier for PARDS har forsøkt å forbedre overlevelse, men har ofte ignorert sykelighet, til tross for omfattende bevis på at nesten 50 % av voksne ARDS-overlevere sitter igjen med betydelige abnormiteter i lunge, fysisk, nevrokognitiv funksjon og HRQL som kan vedvare i årevis. Nyere data fremhever at omtrent 20 % av barn med respirasjonssvikt har lav HRQL 6 måneder etter utskrivning av intensivavdelingen, og 30 % er positive for posttraumatisk stress (PTS). Det er praktisk talt ingen data angående lunge- og nevrokognitive underskudd hos PARDS-overlevende. Enda viktigere er det ingen data som identifiserer potensielt modifiserbare faktorer under intensivbehandling som er assosiert med langvarige funksjonsnedsettelser.

Det er i økende grad anerkjent at ARDS-ventilatorbehandling er assosiert med VIDD og VILI, som øker lengden på MV og mislykket ekstubering. MV. I tillegg resulterer REDvent-strategien i mer lungebeskyttende behandling av Positivt End Expiratory Pressure (PEEP), Peak Inspiratory Pressure (PIP) og Delta Pressure (DP) som kan forhindre VILI. Mens REDvent-studien er designet for ICU-relaterte utfall, er det sterk biologisk sannsynlighet for at REDvent-strategien kan forbedre langsiktige resultater. Etterforskerne foreslår seriell oppfølging av forsøkspersoner som er registrert i REDvent-studien (intervensjons- og kontrollpasienter) som vil utnytte infrastrukturen og dataene til en allerede påmeldt klinisk studie for å fylle viktige kunnskapshull om hvordan PARDS-overlevende kommer seg etter kritisk sykdom. Den sentrale hypotesen er at forebygging av VIDD, VILI og forkorting av tid på MV vil ha en målbar effekt på langsiktig funksjon ved å dempe abnormiteter i lungefunksjon (PFT), nevrokognitiv funksjon og emosjonell helse, funksjonsstatus og HRQL etter ICU-utskrivning for barn med PARDS .

Studiemål:

Spesifikt mål (SA1): Å bestemme hyppigheten, alvorlighetsgraden og banen for gjenoppretting av PFT-abnormaliteter blant PARDS-overlevende innen 6 måneder etter utskrivning av intensivavdelingen, identifisere risikofaktorer for utviklingen deres, og avgjøre om de forhindres av REDvent.

Spesifikt mål (SA2): Å bestemme frekvensen og alvorlighetsgraden av svekkelser i nevrokognitiv funksjon og emosjonell helse blant PARDS-overlevende det første året etter utskrivning av intensivavdelingen, identifisere risikofaktorer for deres utvikling og avgjøre om de kan forbedres av REDvent.

Spesifikt mål (SA3): Å bestemme hyppigheten, alvorlighetsgraden og banen for gjenoppretting av respiratorisk og funksjonell status og HRQL blant PARDS-overlevende i løpet av de 12 månedene etter utskrivning av intensivavdelingen, identifisere risikofaktorer for utviklingen deres, og avgjøre om de kan forbedres av REDvent .

Studiedesign: Dette er en prospektiv observasjonsoppfølgingsstudie av barn som er registrert i et enkeltsenter randomisert kontrollert studie (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Studiemålinger og -resultater: Vurderinger vil bli foretatt serielt fra innmelding og opp til 1 år etter ICU-utskrivning. Data samlet inn fra foreldrestudien REDvent under det opprinnelige forløpet med mekanisk ventilasjon vil også bli brukt til analyse for å forstå om ICU-spesifikke terapier, behandlingsstrategier eller alvorlighetsgraden av sykdom er assosiert med langsiktige utfall.

Forventet prøvestørrelse: REDvent planlegger å registrere 300 barn over 4,5 år. 240 barn forventes å overleve til utskrivning fra sykehus, 200 (83 %) forventes å samtykke til oppfølging, og med 25 % frafall vil 150 nå de primære oppfølgingsendepunktene.

A1.H1. Minst 30 % av PARDS-overlevende vil ha ventilasjonsinhomogenitet (VI, primært utfall målt med Lung Clearance Index (LCI)) som vil vedvare 6 måneder etter utskrivning.

Analyse: LCI mer enn 7,5 vil bli ansett som unormal for analyse, og forventes å forekomme hos minst 30 % av pasientene. Dette gir et 95 % konfidensintervall fra 23 til 38 % forutsatt at 150 pasienter fullfører oppfølging. Tilsvarende analyse er planlagt for sekundære utfall. Analyser vil bli stratifisert etter baseline lungestatus eller historie med tidligere lungesykdom.

A1.H2. ICU-behandling av PEEP og transpulmonalt kjøretrykk vil være uavhengig assosiert med VI etter kontroll for baseline-komorbiditeter og alvorlighetsgrad av PARDS.

Analyse: Det primære resultatet for dette delmålet er unormal LCI 6 (VI) måneder etter utskrivning, som ovenfor. Analyse vil sammenligne median, gjennomsnitt og ekstremt (min eller maks) transpulmonalt trykk ved PEEP, platå og drivtrykk under den akutte ventilasjonsfasen (før første SBT) stratifisert etter normal eller unormal LCI. Lengden på eksponeringen for disse innstillingene vil bli modellert ved å inkludere en interaksjon mellom transpulmonalt trykk og lengden på ventilasjonen. Alle analyser vil bli justert med multivariable modeller, som kontrollerer for PARDS alvorlighetsgrad, komorbiditeter og annen håndtering av ventilator og tilleggsbehandling.

A1.H3. REDvent vil være uavhengig assosiert med lavere VI og færre abnormiteter i lungefunksjon og respiratorisk muskelstyrke.

Analyse: Etterforskerne vil først analysere forskjeller i median LCI mellom REDvent og kontrollpasienter ved å bruke en Mann-Whitney U- eller t-test. Fra foreløpige data forventer etterforskerne en kraft > 0,8 for å oppdage > 10 % forbedring i LCI med forventet registrering (150 pasienter). De vil deretter konstruere en multivariabel lineær regresjonsmodell på LCI 6 måneder etter ICU-utskrivning for å teste om REDvent-behandling forblir uavhengig assosiert med mindre VI etter justering for kortsiktige ICU-utfallsvariabler. I tillegg vil vanlig pleie akuttfasearm (manglende REDvent eksponering) vurderes som en uavhengig risikofaktor for unormal VI i den multivariable logistiske regresjonsmodellen beskrevet i A1.H2.

A2.H1. Minst 30 % av tidligere uhemmede PARDS-overlevende vil ha svekkelse i nevrokognitiv funksjon 3 måneder etter ICU-utskrivning, og 20 % vil vedvare med underskudd etter 1 år.

Analyse: Som med det forrige målet, er de primære resultatene uttrykt som binære variabler for å lette tolkningen. Etterforskerne forventer at 100 tidligere uhemmede barn vil fullføre dette målet. Det primære resultatet er nevrokognitiv funksjon ved bruk av Batelle-2 eller WISC-5. De anslår at omtrent 40 % av barna vil ha nedsatt nevrokognitiv funksjon ved 3 måneders oppfølging, noe som resulterer i et 95 % konfidensintervall fra 30 % til 50 %. Beskrivende analyse vil bli gitt av spesifikt domene både som kontinuerlige data og kategorisert som ovenfor. Emosjonelle helsevurderinger og PTS-analyse vil etterligne det som er presentert ovenfor for undergruppen med tilgjengelige data.

A2.H2. Varigheten av delirium mens du er på intensivavdelingen vil uavhengig være assosiert med nedsatt nevrokognitiv funksjon.

Analyse: De primære resultatene vil være kategoriske, evaluert 3 måneder etter utskrivning. Den primære prediktorvariabelen er dager med delirium (som identifisert ved CAPD-score > 9) modellert som en ordinal variabel. Ytterligere forvirrende variabler vil bli vurdert, inkludert lengden på MV, sykdommens alvorlighetsgrad, sedasjonsdoser, med utvalg som beskrevet i de tidligere målene. Sekundæranalyse vil generere en lineær regresjonsmodell på det kontinuerlige resultatet av normalisert nevrokognitiv skåre fra Batelle-2 eller WISC-5, og vil vurdere et interaksjonsbegrep basert på verktøyet som brukes til måling.

A2.H3. Manglende REDvent eksponering vil være uavhengig assosiert med nedsatt nevrokognitiv funksjon.

Analyse: Etterforskerne vil direkte undersøke normalisert nevrokognitiv poengsum mellom REDvent- og kontrollgrupper ved å bruke en t-test eller MWU-test. Andelen barn med unormale verdier ved 3 måneder vil bli sammenlignet mellom gruppene med en Chi-Square test. I multivariabel lineær regresjonsmodellering vil de undersøke det uavhengige forholdet mellom REDvent intervensjonsarm og normalisert nevrokognitiv skåre, ved å bruke lignende metoder som beskrevet ovenfor. I tillegg vil vanlig pleie akuttfasearm (manglende REDvent eksponering) vurderes som en uavhengig risikofaktor i de multivariable logistiske regresjonsmodellene beskrevet i A2.H2.

A3.H1. Minst 25 % av PARDS-overlevende vil ha et nytt respirasjonsbehov, og 40 % vil ha en nedgang i generell funksjonsstatus eller en betydelig reduksjon i HRQL fra baseline 3 måneder etter utskrivning av intensivavdelingen, og minst 20 % av barna vil fortsette med et underskudd i ett av disse domenene etter 12 måneder.

Analyse: Som med de tidligere målene, er de primære resultatene uttrykt som binære variabler for å lette tolkningen. Imidlertid vil tilleggsanalyse vurdere alle utfall som kontinuerlige variabler. De primære resultatene under dette målet vurderer 3 domener: 1) Nedgang i funksjonsstatus: FSS 2 eller flere poeng over (verre enn) baseline 2) HRQL-nedgang: PEDsQL 5 poeng eller mer under (verre enn) baseline 3) Nytt respirasjonsbehov (oksygen) , positivt trykk, luftveismedisiner og luftveisbehandlinger). Basert på forskningen presentert ovenfor, anslår de at 40 % av barna vil ha nedsatt HRQL eller funksjonsstatus ved 3 måneders oppfølging, med 95 % KI som varierer fra 32 % til 48 %, og 25 % av barna vil ha et nytt respirasjonsbehov , med 95 % KI fra 18,5 til 32,4 %. Den samme analysen vil bli gjentatt ved 12 måneders oppfølging.

A3.H2. Kumulativ eksponering for nevromuskulær blokade, kortikosteroider, lengden på MV og delirium vil uavhengig være assosiert med reduksjon i 1) funksjonsstatus 2) HRQL og 3) nytt respirasjonsbehov 3 måneder etter utskrivning av intensivavdelingen etter kontroll for PARDS alvorlighetsgrad, komorbiditeter, og andre forstyrrende variabler.

Analyse: De primære utfallene vil være kategoriske, som beskrevet i avsnittet ovenfor (A3.H1), evaluert 3 måneder etter utskrivning. De primære prediktorvariablene inkluderer: dager med nevromuskulær blokade, dager med kortikosteroider, dager med delirium (CAP-D > 9120-124) og dager på MV, modellert som ordinalvariabler. Ytterligere forvirrende variabler vil bli vurdert med utvalg som beskrevet i de tidligere målene. Multiplikative interaksjonstermer vil bli vurdert for inkludering (dvs. kortikosteroider*nevromuskulær blokade).

A3.H3. REDvent vil være uavhengig assosiert med forbedret restitusjon til baseline respirasjonsstatus, funksjonsstatus og HRQL restitusjon 3 måneder etter utskrivning av intensivavdelingen.

Analyse: Etterforskerne vil direkte undersøke PEDsQL-endring fra baseline og FSS-endring fra baseline ved 3 måneders oppfølging hos REDvent og kontrollpasienter ved bruk av Mann Whitney U-tester. Prosentandelen av barn som når baseline lungebehov ved 3 måneder vil bli sammenlignet mellom de tidligere angitte gruppene med en Chi-Square test. I multivariabel lineær regresjonsmodellering vil etterforskerne undersøke det uavhengige forholdet mellom REDvent intervensjonsarmer og endring i FSS- og HRQL-utfall ved å bruke metodene beskrevet i de tidligere målene. I tillegg vil akuttfasearm (manglende REDvent-eksponering) bli vurdert som en uavhengig risikofaktor i de multivariable logistiske regresjonsmodellene beskrevet i A3.H2 på de kategoriske resultatene beskrevet ovenfor.