Langdurige follow-up van kinderen die deelnamen aan de REDvent-studie

Achtergrond en betekenis: Door vooruitgang in de intensive care is de PARDS-mortaliteit gedaald van 50% naar minder dan 20%. Therapeutische strategieën voor PARDS hebben getracht de overleving te verbeteren, maar hebben vaak de morbiditeit genegeerd, ondanks uitgebreid bewijs dat bijna 50% van de volwassen ARDS-overlevenden significante afwijkingen in de pulmonale, fysieke, neurocognitieve functie en HRQL hebben, die jaren kunnen aanhouden. Recente gegevens benadrukken dat ongeveer 20% van de kinderen met respiratoire insufficiëntie zes maanden na ontslag uit de IC een lage HRQL heeft en dat 30% positief screent op posttraumatische stress (PTS). Er zijn vrijwel geen gegevens over pulmonale en neurocognitieve stoornissen bij overlevenden van PARDS. Wat nog belangrijker is, er zijn geen gegevens die potentieel beïnvloedbare factoren identificeren tijdens IC-zorg die verband houden met langdurige beperkingen.

Het wordt steeds meer erkend dat ARDS-beademingsbeheer wordt geassocieerd met VIDD en VILI, die de lengte van MV en mislukte extubatie vergroten. REDvent test momenteel of een MV-strategie die oesofageale manometrie gebruikt om fysiologische niveaus van patiëntinspanning te bereiken, VIDD kan voorkomen en de lengte van de patiënt kan verkorten. MV. Bovendien resulteert de REDvent-strategie in een meer longbeschermend beheer van positieve eindexpiratoire druk (PEEP), piekinspiratoire druk (PIP) en deltadruk (DP), wat VILI kan voorkomen. Hoewel de REDvent-studie is ontworpen voor ICU-gerelateerde resultaten, is het sterk biologisch aannemelijk dat de REDvent-strategie de langetermijnresultaten kan verbeteren. De onderzoekers stellen een seriële follow-up voor van proefpersonen die deelnamen aan de REDvent-studie (interventie- en controlepatiënten), die gebruik zullen maken van de infrastructuur en gegevens van een reeds ingeschreven klinische studie om cruciale kennislacunes op te vullen over hoe PARDS-overlevenden herstellen van een kritieke ziekte. De centrale hypothese is dat het voorkomen van VIDD, VILI en het verkorten van de tijd op MV een meetbare impact zal hebben op het functioneren op langere termijn door het verminderen van afwijkingen in de longfunctie (PFT), neurocognitieve functie en emotionele gezondheid, functionele status en HRQL na IC-ontslag voor kinderen met PARDS .

Studiedoelen:

Specifiek doel (SA1): Vaststellen van de frequentie, ernst en traject van herstel van PFT-afwijkingen bij PARDS-overlevenden binnen 6 maanden na ontslag uit de IC, identificeren van risicofactoren voor hun ontwikkeling en bepalen of ze worden voorkomen door REDvent.

Specifiek doel (SA2): Vaststellen van de frequentie en ernst van stoornissen in de neurocognitieve functie en emotionele gezondheid bij overlevenden van PARDS in het eerste jaar na ontslag uit de IC, identificeren van risicofactoren voor hun ontwikkeling en bepalen of deze kunnen worden verbeterd door REDvent.

Specifiek doel (SA3): Vaststellen van de frequentie, ernst en traject van herstel van de respiratoire en functionele status en HRQL onder overlevenden van PARDS in de 12 maanden na ontslag uit de IC, identificeren van risicofactoren voor hun ontwikkeling en bepalen of deze kunnen worden verbeterd door REDvent .

Onderzoeksopzet: dit is een prospectieve observationele vervolgstudie van kinderen die deelnamen aan een gerandomiseerde gecontroleerde studie in één centrum (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Onderzoeksmetingen en -resultaten: beoordelingen zullen opeenvolgend worden uitgevoerd vanaf inschrijving tot 1 jaar na ontslag uit de IC. Gegevens die tijdens het oorspronkelijke verloop van mechanische beademing zijn verzameld uit het oorspronkelijke REDvent-onderzoek, zullen ook worden gebruikt voor analyse, om te begrijpen of IC-specifieke therapieën, managementstrategieën of ernst van de ziekte verband houden met langetermijnresultaten.

Verwachte steekproefomvang: REDvent is van plan om 300 kinderen ouder dan 4,5 jaar in te schrijven. Van 240 kinderen wordt verwacht dat ze overleven tot ontslag uit het ziekenhuis, van 200 (83%) wordt verwacht dat ze instemmen met follow-up, en rekening houdend met 25% uitval, zullen 150 de primaire follow-upeindpunten bereiken.

A1.H1. Ten minste 30% van de PARDS-overlevenden zal ventilatie-inhomogeniteit hebben (VI, primaire uitkomst gemeten met Lung Clearance Index (LCI)) die 6 maanden na ontslag aanhoudt.

Analyse: LCI van meer dan 7,5 wordt voor analyse als abnormaal beschouwd en zal naar verwachting optreden bij ten minste 30% van de patiënten. Dit levert een betrouwbaarheidsinterval van 95% op van 23 tot 38%, ervan uitgaande dat 150 patiënten de follow-up voltooien. Soortgelijke analyse is gepland voor secundaire uitkomsten. Analyses zullen worden gestratificeerd op basis van longstatus of voorgeschiedenis van eerdere longziekte.

A1.H2. ICU-behandeling van PEEP en transpulmonale drijvende druk zal onafhankelijk worden geassocieerd met VI na controle voor baseline comorbiditeiten en PARDS-ernst.

Analyse: De primaire uitkomst voor dit subdoel is abnormale LCI 6 (VI) maanden na ontslag, zoals hierboven. Analyse vergelijkt mediane, gemiddelde en extreme (min of max) transpulmonale druk bij PEEP, plateau en drijvende druk tijdens de acute fase van beademing (vóór de eerste SBT), gestratificeerd naar normale of abnormale LCI. De duur van de blootstelling aan deze omgevingen zal worden gemodelleerd door een interactie op te nemen tussen de transpulmonale druk en de lengte van de beademing. Alle analyses zullen worden aangepast met multivariabele modellen, waarbij wordt gecontroleerd op de ernst van de PARDS, comorbiditeit en ander beheer van beademings- en aanvullende therapieën.

A1.H3. REDvent zal onafhankelijk worden geassocieerd met lagere VI en minder afwijkingen in longfunctie en ademhalingsspierkracht.

Analyse: De onderzoekers zullen eerst de verschillen in mediane LCI tussen REDvent- en controlepatiënten analyseren met behulp van een Mann-Whitney U- of t-test. Op basis van voorlopige gegevens verwachten de onderzoekers een vermogen >0,8 om >10% verbetering in LCI te detecteren bij de verwachte inschrijving (150 patiënten). Ze zullen vervolgens een multivariabel lineair regressiemodel construeren op LCI 6 maanden na ontslag uit de IC om te testen of REDvent-management onafhankelijk geassocieerd blijft met minder VI na correctie voor uitkomstvariabelen op de korte termijn. Bovendien zal de gebruikelijke acute fase-arm (gebrek aan REDvent-blootstelling) worden beschouwd als een onafhankelijke risicofactor voor abnormale VI in het multivariabele logistische regressiemodel beschreven in A1.H2.

A2.H1. Minstens 30% van de overlevenden van de PARDS die voorheen ongeschonden waren, zal 3 maanden na ontslag op de IC een stoornis in de neurocognitieve functie hebben, en 20% zal na 1 jaar nog steeds tekorten hebben.

Analyse: net als bij het vorige doel worden de primaire uitkomsten uitgedrukt als binaire variabelen om de interpretatie te vergemakkelijken. De onderzoekers verwachten dat 100 voorheen gezonde kinderen dit doel zullen bereiken. Het primaire resultaat is neurocognitieve functie met behulp van Batelle-2 of WISC-5. Ze schatten dat ongeveer 40% van de kinderen na 3 maanden follow-up een verminderde neurocognitieve functie zal hebben, wat resulteert in een betrouwbaarheidsinterval van 95% van 30% tot 50%. Beschrijvende analyse wordt geleverd per specifiek domein, zowel als continue gegevens als gecategoriseerd zoals hierboven. Emotionele gezondheidsbeoordelingen en PTS-analyse zullen nabootsen wat hierboven is gepresenteerd voor de subset met beschikbare gegevens.

A2.H2. De duur van het delirium op de IC zal onafhankelijk worden geassocieerd met een verminderde neurocognitieve functie.

Analyse: De primaire uitkomsten zullen categorisch zijn en 3 maanden na ontslag worden geëvalueerd. De primaire voorspellende variabele is dagen met delirium (zoals geïdentificeerd door CAPD-score > 9) gemodelleerd als een ordinale variabele. Aanvullende verstorende variabelen zullen worden overwogen, waaronder lengte van MV, ernst van de ziekte, sedatiedoses, met selectie zoals beschreven in de voorgaande doelen. Secundaire analyse zal een lineair regressiemodel genereren op basis van de continue uitkomst van de genormaliseerde neurocognitieve score van Batelle-2 of WISC-5, en zal een interactieterm overwegen op basis van de tool die voor de meting wordt gebruikt.

A2.H3. Gebrek aan REDvent-blootstelling zal onafhankelijk worden geassocieerd met een verminderde neurocognitieve functie.

Analyse: De onderzoekers zullen de genormaliseerde neurocognitieve score tussen REDvent- en controlegroepen rechtstreeks onderzoeken met behulp van een t-test of MWU-test. Het percentage kinderen met afwijkende waarden op 3 maanden wordt vergeleken tussen de groepen met een Chi-Square test. In multivariabele lineaire regressiemodellering zullen ze de onafhankelijke relatie tussen de REDvent-interventiearm en de genormaliseerde neurocognitieve score onderzoeken, gebruikmakend van vergelijkbare methoden als hierboven beschreven. Daarnaast zal de gebruikelijke acute fase-arm (gebrek aan REDvent-blootstelling) worden beschouwd als een onafhankelijke risicofactor in de multivariabele logistische regressiemodellen beschreven in A2.H2.

A3.H1. Ten minste 25% van de overlevenden van PARDS zal een nieuwe ademhalingsbehoefte hebben, en 40% zal een verslechtering van de algehele functionele status of een significante verslechtering van de HRQL hebben ten opzichte van baseline 3 maanden na ontslag uit de IC, en ten minste 20% van de kinderen zal blijven lijden aan een tekort in een van deze domeinen op 12 maanden.

Analyse: net als bij de vorige doelen worden de primaire uitkomsten uitgedrukt als binaire variabelen om de interpretatie te vergemakkelijken. Aanvullende analyse zal echter alle uitkomsten als continue variabelen beschouwen. De primaire uitkomsten onder dit doel beschouwen 3 domeinen: 1) Functionele status achteruitgang: FSS 2 of meer punten boven (slechter dan) baseline 2) HRQL achteruitgang: PEDsQL 5 punten of meer onder (slechter dan) baseline 3) Nieuwe ademhalingsbehoefte (zuurstof , positieve druk, respiratoire medicatie en respiratoire therapieën). Op basis van het hierboven gepresenteerde onderzoek schatten ze dat 40% van de kinderen een verminderde HRQL of functionele status zal hebben na 3 maanden follow-up, met een betrouwbaarheidsinterval van 95% variërend van 32% tot 48%, en 25% van de kinderen zal een nieuwe ademhalingsbehoefte hebben , met een betrouwbaarheidsinterval van 95% variërend van 18,5 tot 32,4%. Dezelfde analyse wordt herhaald na 12 maanden follow-up.

A3.H2. Cumulatieve blootstelling aan neuromusculaire blokkade, corticosteroïden, lengte van MV en delirium zullen onafhankelijk geassocieerd zijn met afname van 1) functionele status 2) HRQL en 3) nieuwe ademhalingsbehoefte 3 maanden na ontslag uit de IC na controle op PARDS-ernst, comorbiditeiten en andere verwarrende variabelen.

Analyse: De primaire uitkomsten zullen categorisch zijn, zoals beschreven in de paragraaf hierboven (A3.H1), drie maanden na ontslag worden geëvalueerd. De primaire voorspellende variabelen omvatten: dagen van neuromusculaire blokkade, dagen waarop corticosteroïden werden toegediend, dagen met delirium (CAP-D > 9120-124) en dagen op MV, gemodelleerd als ordinale variabelen. Aanvullende verstorende variabelen zullen worden overwogen bij selectie zoals beschreven in de vorige doelstellingen. Multiplicatieve interactietermen komen in aanmerking voor opname (d.w.z. corticosteroïden*neuromusculaire blokkade).

A3.H3. REDvent zal onafhankelijk worden geassocieerd met verbeterd herstel tot de basislijn van de ademhalingsstatus, functionele status en HRQL-herstel 3 maanden na ontslag uit de IC.

Analyse: De onderzoekers zullen PEDsQL-verandering ten opzichte van baseline en FSS-verandering ten opzichte van baseline direct onderzoeken na 3 maanden follow-up bij REDvent- en controlepatiënten met behulp van Mann Whitney U-tests. Het percentage kinderen dat na 3 maanden de baseline pulmonale behoefte bereikt, zal worden vergeleken tussen de eerder genoemde groepen met een Chi-Square-test. In multivariabele lineaire regressiemodellering zullen de onderzoekers de onafhankelijke relatie tussen REDvent-interventiearmen en verandering in FSS- en HRQL-uitkomsten onderzoeken met behulp van de methoden die in de vorige doelstellingen zijn beschreven. Daarnaast zal de gebruikelijke acute fase-arm (gebrek aan REDvent-blootstelling) worden beschouwd als een onafhankelijke risicofactor in de multivariabele logistische regressiemodellen beschreven in A3.H2 voor de hierboven beschreven categorische uitkomsten.