Seguimiento a largo plazo de los niños inscritos en el estudio REDvent

Antecedentes y significado: A través de los avances en cuidados intensivos, la mortalidad por PARDS ha disminuido del 50 % a menos del 20 %. Las estrategias terapéuticas para PARDS han buscado mejorar la supervivencia, pero a menudo han ignorado la morbilidad, a pesar de la amplia evidencia de que casi el 50% de los sobrevivientes adultos de ARDS quedan con anomalías significativas en la función pulmonar, física, neurocognitiva y CVRS que pueden persistir durante años. Los datos recientes destacan que aproximadamente el 20 % de los niños con insuficiencia respiratoria tienen una CVRS baja 6 meses después del alta de la UCI, y el 30 % tiene un resultado positivo para el estrés postraumático (PTS). Prácticamente no hay datos sobre los déficits pulmonares y neurocognitivos en los sobrevivientes de PARDS. Más importante aún, no hay datos que identifiquen factores potencialmente modificables durante la atención en la UCI que estén asociados con deficiencias a largo plazo.

Cada vez se reconoce más que el manejo del ventilador ARDS está asociado con VIDD y VILI, que aumentan la duración de la VM y la extubación fallida. Actualmente, REDvent está probando si una estrategia de VM que usa manometría esofágica para apuntar a los niveles fisiológicos de esfuerzo del paciente puede prevenir la VIDD y acortar la duración de la VM. MV. Además, la estrategia REDvent da como resultado una gestión más protectora de los pulmones de la presión espiratoria final positiva (PEEP), la presión inspiratoria máxima (PIP) y la presión delta (DP) que pueden prevenir la VILI. Si bien el estudio REDvent está diseñado para resultados relacionados con la UCI, existe una gran posibilidad biológica de que la estrategia REDvent pueda mejorar el resultado a largo plazo. Los investigadores proponen un seguimiento en serie de los sujetos inscritos en el estudio REDvent (pacientes de intervención y de control) que aprovechará la infraestructura y los datos de un ensayo clínico que ya está inscrito para llenar vacíos de conocimiento cruciales sobre cómo los sobrevivientes de PARDS se recuperan de una enfermedad crítica. La hipótesis central es que la prevención de VIDD, VILI y la reducción del tiempo de VM tendrán un impacto medible en la función a largo plazo al mitigar las anomalías en la función pulmonar (PFT), la función neurocognitiva y la salud emocional, el estado funcional y la CVRS después del alta de la UCI para niños con PARDS .

Objetivos del estudio:

Objetivo específico (SA1): determinar la frecuencia, la gravedad y la trayectoria de recuperación de las anomalías de PFT entre los sobrevivientes de PARDS dentro de los 6 meses posteriores al alta de la UCI, identificar los factores de riesgo para su desarrollo y determinar si REDvent los previene.

Objetivo específico (SA2): determinar la frecuencia y la gravedad de las deficiencias en la función neurocognitiva y la salud emocional entre los sobrevivientes de PARDS en el primer año después del alta de la UCI, identificar los factores de riesgo para su desarrollo y determinar si REDvent puede mejorarlos.

Objetivo específico (SA3): determinar la frecuencia, la gravedad y la trayectoria de recuperación del estado respiratorio y funcional y la CVRS entre los sobrevivientes de PARDS en los 12 meses posteriores al alta de la UCI, identificar los factores de riesgo para su desarrollo y determinar si REDvent puede mejorarlos. .

Diseño del estudio: Este es un estudio de seguimiento observacional prospectivo de niños inscritos en un ensayo controlado aleatorio de un solo centro (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Mediciones y resultados del estudio: las evaluaciones se realizarán en serie desde la inscripción hasta 1 año después del alta de la UCI. Los datos recopilados del estudio original REDvent durante el curso original de ventilación mecánica también se utilizarán para el análisis, a fin de comprender si las terapias específicas de la UCI, las estrategias de manejo o la gravedad de la enfermedad están asociadas con resultados a largo plazo.

Tamaño de muestra esperado: REDvent planea inscribir a 300 niños mayores de 4,5 años. Se espera que 240 niños sobrevivan hasta el alta hospitalaria, se espera que 200 (83 %) den su consentimiento para el seguimiento y, si se permite un abandono del 25 %, 150 alcanzarán los criterios de valoración primarios del seguimiento.

A1.H1. Al menos el 30 % de los sobrevivientes de PARDS tendrán falta de homogeneidad en la ventilación (VI, resultado primario medido con el Índice de depuración pulmonar (LCI)) que persistirá 6 meses después del alta.

Análisis: LCI superior a 7,5 se considerará anormal para el análisis y se anticipa que ocurrirá en al menos el 30% de los pacientes. Esto produce un intervalo de confianza del 95 % del 23 al 38 %, suponiendo que 150 pacientes completen el seguimiento. Se planea un análisis similar para los resultados secundarios. Los análisis se estratificarán según el estado pulmonar inicial o antecedentes de enfermedad pulmonar previa.

A1.H2. El manejo de la PEEP en la UCI y la presión de conducción transpulmonar se asociarán de forma independiente con VI después de controlar las comorbilidades iniciales y la gravedad de PARDS.

Análisis: El resultado primario para este objetivo secundario es LCI anormal 6 (VI) meses después del alta, como se indicó anteriormente. El análisis comparará la presión transpulmonar media, media y extrema (mín. o máx.) en PEEP, meseta y presión de conducción durante la fase aguda de la ventilación (antes de la primera SBT) estratificada por LCI normal o anormal. La duración de la exposición a estos ajustes se modelará mediante la inclusión de una interacción entre la presión transpulmonar y la duración de la ventilación. Todos los análisis se ajustarán con modelos multivariables, controlando la gravedad de PARDS, las comorbilidades y el manejo de otros ventiladores y terapias auxiliares.

A1.H3. REDvent se asociará de forma independiente con un IV más bajo y menos anomalías en la función pulmonar y la fuerza de los músculos respiratorios.

Análisis: los investigadores primero analizarán las diferencias en la mediana de LCI entre los pacientes de REDvent y los de control mediante una prueba U o t de Mann-Whitney. A partir de los datos preliminares, los investigadores anticipan un poder > 0,8 para detectar una mejora > 10 % en LCI con la inscripción esperada (150 pacientes). Posteriormente, construirán un modelo de regresión lineal multivariable en LCI 6 meses después del alta de la UCI para probar si el manejo de REDvent permanece asociado de forma independiente con menos IV después de ajustar las variables de resultado de la UCI a corto plazo. Además, el grupo de fase aguda de atención habitual (falta de exposición a REDvent) se considerará como un factor de riesgo independiente de VI anormal en el modelo de regresión logística multivariable descrito en A1.H2.

A2.H1. Al menos el 30 % de los sobrevivientes de PARDS sin deterioro previo tendrán deterioro en la función neurocognitiva 3 meses después del alta de la UCI, y el 20 % persistirá con déficits al cabo de 1 año.

Análisis: Al igual que con el objetivo anterior, los resultados primarios se expresan como variables binarias para facilitar la interpretación. Los investigadores anticipan que 100 niños previamente sanos completarán este objetivo. El resultado primario es la función neurocognitiva usando Batelle-2 o WISC-5. Calculan que aproximadamente el 40 % de los niños tendrán una función neurocognitiva alterada a los 3 meses de seguimiento, lo que da como resultado un intervalo de confianza del 95 % del 30 % al 50 %. El análisis descriptivo se proporcionará por dominio específico como datos continuos y categorizados como se indicó anteriormente. Las evaluaciones de salud emocional y el análisis PTS imitarán lo presentado anteriormente para el subconjunto con datos disponibles.

A2.H2. La duración del delirio en la UCI se asociará de forma independiente con una función neurocognitiva alterada.

Análisis: Los resultados primarios serán categóricos, evaluados 3 meses después del alta. La variable de predicción principal son los días con delirio (identificados por una puntuación CAPD > 9) modelados como una variable ordinal. Se considerarán variables de confusión adicionales, incluida la duración de la VM, la gravedad de la enfermedad, las dosis de sedación, con la selección descrita en los objetivos anteriores. El análisis secundario generará un modelo de regresión lineal sobre el resultado continuo de la puntuación neurocognitiva normalizada de Batelle-2 o WISC-5, y considerará un término de interacción basado en la herramienta utilizada para la medición.

A2.H3. La exposición a Lack REDvent se asociará de forma independiente con una función neurocognitiva deteriorada.

Análisis: los investigadores examinarán directamente la puntuación neurocognitiva normalizada entre REDvent y los grupos de control mediante una prueba t o una prueba MWU. Se comparará el porcentaje de niños con valores anormales a los 3 meses entre los grupos con una prueba de Chi-Cuadrado. En el modelo de regresión lineal multivariable, examinarán la relación independiente entre el brazo de intervención de REDvent y la puntuación neurocognitiva normalizada, utilizando métodos similares a los detallados anteriormente. Además, el grupo de fase aguda de atención habitual (falta de exposición a REDvent) se considerará como un factor de riesgo independiente en los modelos de regresión logística multivariable descritos en A2.H2.

A3.H1. Al menos el 25 % de los sobrevivientes de PARDS tendrá un nuevo requerimiento respiratorio, y el 40 % tendrá una disminución en el estado funcional general o una disminución significativa en la CVRS desde el inicio a los 3 meses después del alta de la UCI, y al menos el 20 % de los niños persistirá con un déficit en uno de estos dominios a los 12 meses.

Análisis: Al igual que con los objetivos anteriores, los resultados primarios se expresan como variables binarias para facilitar la interpretación. Sin embargo, el análisis adicional considerará todos los resultados como variables continuas. Los resultados primarios bajo este objetivo consideran 3 dominios: 1) Deterioro del estado funcional: FSS 2 o más puntos por encima (peor que) del valor inicial 2) Deterioro de la CVRS: PEDsQL 5 puntos o más por debajo (peor que) del valor inicial , presión positiva, medicamentos respiratorios y terapias respiratorias). Con base en la investigación presentada anteriormente, estiman que el 40 % de los niños tendrán una CVRS o un estado funcional deteriorados a los 3 meses de seguimiento, con un IC del 95 % que oscila entre el 32 % y el 48 %, y el 25 % de los niños tendrán un nuevo requerimiento respiratorio , con un IC del 95 % que va de 18,5 a 32,4 %. El mismo análisis se repetirá a los 12 meses de seguimiento.

A3.H2. La exposición acumulada a bloqueo neuromuscular, corticosteroides, duración de la VM y delirio se asociarán de forma independiente con la disminución de 1) estado funcional 2) CVRS y 3) nuevo requerimiento respiratorio 3 meses después del alta de la UCI después de controlar la gravedad de PARDS, comorbilidades y otras variables de confusión.

Análisis: Los resultados primarios serán categóricos, como se describe en la sección anterior (A3.H1), evaluados 3 meses después del alta. Las principales variables predictoras incluyen: días de bloqueo neuromuscular, días recibiendo corticoides, días con delirio (CAP-D > 9120-124) y días en VM, modelados como variables ordinales. Se considerarán variables de confusión adicionales con la selección como se describe en los objetivos anteriores. Los términos de interacción multiplicativa se considerarán para su inclusión (es decir, corticoides*bloqueo neuromuscular).

A3.H3. REDvent se asociará de forma independiente con una mejor recuperación del estado respiratorio inicial, el estado funcional y la recuperación de la CVRS 3 meses después del alta de la UCI.

Análisis: Los investigadores examinarán directamente el cambio de PEDsQL desde el inicio y el cambio de FSS desde el inicio a los 3 meses de seguimiento en REDvent y pacientes de control utilizando pruebas U de Mann Whitney. El porcentaje de niños que alcanzan el requerimiento pulmonar basal a los 3 meses se comparará entre los grupos indicados anteriormente con una prueba de Chi-Cuadrado. En el modelo de regresión lineal multivariable, los investigadores examinarán la relación independiente entre los brazos de intervención de REDvent y el cambio en los resultados de FSS y HRQL utilizando los métodos detallados en los objetivos anteriores. Además, el brazo de fase aguda de atención habitual (falta de exposición a REDvent) se considerará como un factor de riesgo independiente en los modelos de regresión logística multivariable descritos en A3.H2 sobre los resultados categóricos descritos anteriormente.