Follow-up a lungo termine dei bambini iscritti allo studio REDvent

Contesto e significato: grazie ai progressi nell'assistenza critica, la mortalità da PARDS è diminuita dal 50% a meno del 20%. Le strategie terapeutiche per la PARDS hanno cercato di migliorare la sopravvivenza, ma hanno spesso ignorato la morbilità, nonostante l'ampia evidenza che quasi il 50% dei sopravvissuti adulti all'ARDS presenta anomalie significative nella funzione polmonare, fisica, neurocognitiva e HRQL che possono persistere per anni. Dati recenti evidenziano che circa il 20% dei bambini con insufficienza respiratoria ha un basso HRQL 6 mesi dopo la dimissione dall'ICU e il 30% è positivo allo screening per lo stress post-traumatico (PTS). Non ci sono praticamente dati riguardanti i deficit polmonari e neurocognitivi nei sopravvissuti alla PARDS. Ancora più importante, non ci sono dati che identifichino fattori potenzialmente modificabili durante l'assistenza in terapia intensiva associati a menomazioni a lungo termine.

È sempre più riconosciuto che la gestione del ventilatore ARDS è associata a VIDD e VILI, che aumentano la lunghezza della VM e l'estubazione non riuscita. MV. Inoltre, la strategia REDvent si traduce in una gestione più protettiva del polmone della pressione positiva di fine espirazione (PEEP), della pressione inspiratoria di picco (PIP) e della pressione delta (DP) che possono prevenire la VILI. Sebbene lo studio REDvent sia progettato per gli esiti correlati alle unità di terapia intensiva, esiste una forte plausibilità biologica che la strategia REDvent possa migliorare gli esiti a lungo termine. I ricercatori propongono un follow-up seriale dei soggetti arruolati nello studio REDvent (pazienti di intervento e di controllo) che sfrutterà l'infrastruttura e i dati di uno studio clinico già in fase di arruolamento per colmare le lacune di conoscenza cruciali su come i sopravvissuti alla PARDS si riprendono da una malattia critica. L'ipotesi centrale è che la prevenzione di VIDD, VILI e l'accorciamento del tempo su MV avranno un impatto misurabile sulla funzione a lungo termine mitigando le anomalie della funzione polmonare (PFT), della funzione neurocognitiva e della salute emotiva, dello stato funzionale e dell'HRQL dopo la dimissione dall'ICU per i bambini con PARDS .

Obiettivi dello studio:

Obiettivo specifico (SA1): determinare la frequenza, la gravità e la traiettoria del recupero delle anomalie PFT tra i sopravvissuti a PARDS entro 6 mesi dalla dimissione dall'ICU, identificare i fattori di rischio per il loro sviluppo e determinare se sono prevenuti da REDvent.

Obiettivo specifico (SA2): determinare la frequenza e la gravità delle menomazioni della funzione neurocognitiva e della salute emotiva tra i sopravvissuti a PARDS nel primo anno dopo la dimissione dall'ICU, identificare i fattori di rischio per il loro sviluppo e determinare se possono essere migliorati da REDvent.

Obiettivo specifico (SA3): determinare la frequenza, la gravità e la traiettoria del recupero dello stato respiratorio e funzionale e dell'HRQL tra i sopravvissuti a PARDS nei 12 mesi successivi alla dimissione dall'ICU, identificare i fattori di rischio per il loro sviluppo e determinare se possono essere migliorati da REDvent .

Disegno dello studio: si tratta di uno studio prospettico osservazionale di follow-up di bambini arruolati in uno studio controllato randomizzato a centro singolo (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Misurazioni e risultati dello studio: le valutazioni verranno effettuate in serie dall'arruolamento fino a 1 anno dopo la dimissione dall'ICU. I dati raccolti dallo studio genitore REDvent durante il corso originale della ventilazione meccanica saranno utilizzati anche per l'analisi, per capire se le terapie specifiche in terapia intensiva, le strategie di gestione o la gravità della malattia sono associate a esiti a lungo termine.

Dimensione prevista del campione: REDvent prevede di iscrivere 300 bambini di età superiore a 4,5 anni. Si prevede che 240 bambini sopravviveranno fino alla dimissione dall'ospedale, 200 (83%) dovrebbero acconsentire al follow-up e, tenendo conto del 25% di abbandono, 150 raggiungeranno gli endpoint primari del follow-up.

A1.H1. Almeno il 30% dei sopravvissuti alla PARDS presenterà disomogeneità della ventilazione (VI, outcome primario misurato con Lung Clearance Index (LCI)) che persisterà 6 mesi dopo la dimissione.

Analisi: LCI superiore a 7,5 sarà considerato anormale per l'analisi e si prevede che si verificherà in almeno il 30% dei pazienti. Ciò produce un intervallo di confidenza del 95% dal 23 al 38% assumendo che 150 pazienti completino il follow-up. Un'analisi simile è prevista per gli esiti secondari. Le analisi saranno stratificate in base allo stato polmonare al basale o alla storia di precedente malattia polmonare.

A1.H2. La gestione in terapia intensiva della PEEP e della pressione di guida transpolmonare sarà associata in modo indipendente all'IV dopo aver controllato le comorbilità al basale e la gravità della PARDS.

Analisi: l'esito primario per questo obiettivo secondario è un LCI anormale 6 (VI) mesi dopo la dimissione, come sopra. L'analisi confronterà la pressione transpolmonare mediana, media ed estrema (minima o massima) alla PEEP, al plateau e alla pressione di guida durante la fase acuta della ventilazione (prima del primo SBT) stratificata per LCI normale o anormale. La durata dell'esposizione a queste impostazioni sarà modellata includendo un'interazione tra la pressione transpolmonare e la durata della ventilazione. Tutte le analisi saranno regolate con modelli multivariabili, controllando la gravità della PARDS, le comorbilità e la gestione di altre terapie ventilatorie e accessorie.

A1.H3. REDvent sarà associato in modo indipendente con VI inferiore e meno anomalie nella funzione polmonare e nella forza dei muscoli respiratori.

Analisi: gli investigatori analizzeranno prima le differenze nell'LCI mediano tra REDvent e i pazienti di controllo utilizzando un test U o t di Mann-Whitney. Dai dati preliminari, i ricercatori prevedono una potenza > 0,8 per rilevare > 10% di miglioramento del LCI con l'arruolamento previsto (150 pazienti). Successivamente costruiranno un modello di regressione lineare multivariabile su LCI 6 mesi dopo la dimissione dall'ICU per verificare se la gestione di REDvent rimane indipendentemente associata a meno VI dopo l'aggiustamento per le variabili di esito a breve termine in ICU. Inoltre, il braccio di fase acuta per le cure abituali (mancanza di esposizione a REDvent) sarà considerato un fattore di rischio indipendente per IV anormale nel modello di regressione logistica multivariata descritto in A1.H2.

A2.H1. Almeno il 30% dei sopravvissuti alla PARDS precedentemente sani presenterà una compromissione della funzione neurocognitiva 3 mesi dopo la dimissione dall'ICU e il 20% persisterà con deficit a 1 anno.

Analisi: come per l'obiettivo precedente, i risultati primari sono espressi come variabili binarie per facilità di interpretazione. Gli investigatori prevedono che 100 bambini precedentemente sani completeranno questo obiettivo. L'esito primario è la funzione neurocognitiva utilizzando Batelle-2 o WISC-5. Stimano che circa il 40% dei bambini avrà una funzione neurocognitiva compromessa a 3 mesi di follow-up, risultando in un intervallo di confidenza del 95% dal 30% al 50%. L'analisi descrittiva sarà fornita per dominio specifico sia come dati continui che classificati come sopra. Le valutazioni della salute emotiva e l'analisi PTS imiteranno quanto presentato sopra per il sottoinsieme con i dati disponibili.

A2.H2. La durata del delirio in terapia intensiva sarà indipendentemente associata a una funzione neurocognitiva compromessa.

Analisi: gli esiti primari saranno categorici, valutati 3 mesi dopo la dimissione. La variabile predittiva primaria sono i giorni con delirio (identificati dal punteggio CAPD > 9) modellati come variabile ordinale. Verranno prese in considerazione ulteriori variabili confondenti tra cui la lunghezza della VM, la gravità della malattia, le dosi di sedazione, con selezione come descritto negli obiettivi precedenti. L'analisi secondaria genererà un modello di regressione lineare sull'esito continuo del punteggio neurocognitivo normalizzato da Batelle-2 o WISC-5 e considererà un termine di interazione basato sullo strumento utilizzato per la misurazione.

A2.H3. La mancanza di esposizione a REDvent sarà indipendentemente associata a una funzione neurocognitiva compromessa.

Analisi: gli investigatori esamineranno direttamente il punteggio neurocognitivo normalizzato tra REDvent e gruppi di controllo utilizzando un test t o un test MWU. La percentuale di bambini con valori anormali a 3 mesi sarà confrontata tra i gruppi con un test Chi-Quadro. Nella modellazione di regressione lineare multivariata esamineranno la relazione indipendente tra il braccio di intervento REDvent e il punteggio neurocognitivo normalizzato, utilizzando metodi simili a quelli sopra descritti. Inoltre, il braccio di fase acuta delle cure abituali (mancanza di esposizione a REDvent) sarà considerato un fattore di rischio indipendente nei modelli di regressione logistica multivariata descritti in A2.H2.

A3.H1. Almeno il 25% dei sopravvissuti alla PARDS avrà un nuovo requisito respiratorio e il 40% avrà un declino dello stato funzionale generale o una diminuzione significativa della HRQL rispetto al basale a 3 mesi dopo la dimissione dall'ICU e almeno il 20% dei bambini persisterà con un deficit in uno di questi domini a 12 mesi.

Analisi: come per gli obiettivi precedenti, i risultati primari sono espressi come variabili binarie per facilità di interpretazione. Tuttavia, ulteriori analisi considereranno tutti i risultati come variabili continue. Gli esiti primari nell'ambito di questo obiettivo considerano 3 domini: 1) Declino dello stato funzionale: FSS 2 o più punti sopra (peggiore del) basale 2) Declino HRQL: PEDsQL 5 punti o più sotto (peggiore del) basale 3) Nuovo fabbisogno respiratorio (ossigeno , pressione positiva, farmaci respiratori e terapie respiratorie). Sulla base della ricerca presentata sopra, stimano che il 40% dei bambini avrà un HRQL o uno stato funzionale alterato al follow-up di 3 mesi, con un IC del 95% compreso tra il 32% e il 48%, e il 25% dei bambini avrà un nuovo requisito respiratorio , con IC 95% compreso tra 18,5 e 32,4%. La stessa analisi verrà ripetuta al follow-up a 12 mesi.

A3.H2. L'esposizione cumulativa a blocco neuromuscolare, corticosteroidi, lunghezza della valvola mitrale e delirium sarà indipendentemente associata al declino in 1) stato funzionale 2) HRQL e 3) nuovo fabbisogno respiratorio 3 mesi dopo la dimissione dall'ICU dopo aver controllato la gravità della PARDS, le comorbilità e altre variabili confondenti.

Analisi: gli esiti primari saranno categorici, come descritto nella sezione precedente (A3.H1), valutati 3 mesi dopo la dimissione. Le variabili predittive primarie includono: giorni di blocco neuromuscolare, giorni che ricevono corticosteroidi, giorni con delirium (CAP-D > 9120-124) e giorni su MV, modellati come variabili ordinali. Ulteriori variabili confondenti saranno considerate con la selezione come descritto negli obiettivi precedenti. I termini di interazione moltiplicativa saranno presi in considerazione per l'inclusione (ad es. corticosteroidi*blocco neuromuscolare).

A3.H3. REDvent sarà associato in modo indipendente a un miglioramento del recupero allo stato respiratorio basale, allo stato funzionale e al recupero di HRQL 3 mesi dopo la dimissione dall'ICU.

Analisi: gli investigatori esamineranno direttamente la variazione di PEDsQL rispetto al basale e la variazione di FSS rispetto al basale al follow-up di 3 mesi nei pazienti REDvent e di controllo utilizzando i test U di Mann Whitney. La percentuale di bambini che raggiungono il fabbisogno polmonare basale a 3 mesi sarà confrontata tra i gruppi precedentemente indicati con un test del Chi-quadrato. Nella modellazione di regressione lineare multivariata, i ricercatori esamineranno la relazione indipendente tra i bracci di intervento REDvent e il cambiamento nei risultati FSS e HRQL utilizzando i metodi descritti negli obiettivi precedenti. Inoltre, il braccio di fase acuta delle cure abituali (mancanza di esposizione a REDvent) sarà considerato un fattore di rischio indipendente nei modelli di regressione logistica multivariata descritti in A3.H2 sugli esiti categorici sopra descritti.