Langtidsopfølgning af børn, der er tilmeldt REDvent-undersøgelsen

Baggrund og betydning: Gennem fremskridt inden for kritisk pleje er PARDS-dødeligheden faldet fra 50 % til mindre end 20 %. Terapeutiske strategier for PARDS har søgt at forbedre overlevelse, men har ofte ignoreret sygelighed, på trods af omfattende beviser for, at næsten 50% af voksne ARDS-overlevere står tilbage med betydelige abnormiteter i lunge-, fysisk, neurokognitiv funktion og HRQL, som kan vare ved i årevis. Nylige data fremhæver, at cirka 20 % af børn med respirationssvigt har lav HRQL 6 måneder efter ICU-udskrivning, og 30 % screener positive for posttraumatisk stress (PTS). Der er stort set ingen data vedrørende pulmonale og neurokognitive underskud hos PARDS-overlevere. Endnu vigtigere er der ingen data, der identificerer potentielt modificerbare faktorer under intensivbehandling, som er forbundet med langvarige funktionsnedsættelser.

Det er i stigende grad anerkendt, at ARDS-ventilatorstyring er forbundet med VIDD og VILI, som øger længden af ​​MV og mislykket ekstubation. REDvent tester i øjeblikket, om en MV-strategi, der bruger esophageal manometri til at målrette fysiologiske niveauer af patientindsats, kan forhindre VIDD og forkorte længden af MV. Derudover resulterer REDvent-strategien i mere lungebeskyttende håndtering af Positivt End Expiratory Pressure (PEEP), Peak Inspiratory Pressure (PIP) og Delta Pressure (DP), som kan forhindre VILI. Mens REDvent-studiet er designet til ICU-relaterede resultater, er der stærk biologisk sandsynlighed for, at REDvent-strategien kan forbedre langsigtede resultater. Efterforskerne foreslår seriel opfølgning af forsøgspersoner, der er tilmeldt REDvent-studiet (interventions- og kontrolpatienter), som vil udnytte infrastrukturen og dataene i et allerede indskrevet klinisk forsøg til at udfylde afgørende videnshuller om, hvordan PARDS-overlevere kommer sig fra kritisk sygdom. Den centrale hypotese er, at forebyggelse af VIDD, VILI og afkortning af tid på MV vil have en målbar indvirkning på længerevarende funktion ved at mildne abnormiteter i lungefunktion (PFT), neurokognitiv funktion og følelsesmæssig sundhed, funktionel status og HRQL efter ICU-udskrivning for børn med PARDS .

Studiemål:

Specifikt mål (SA1): At bestemme hyppigheden, sværhedsgraden og forløbet for genopretning af PFT-abnormaliteter blandt PARDS-overlevere inden for 6 måneder efter ICU-udskrivning, identificere risikofaktorer for deres udvikling og afgøre, om de forhindres af REDvent.

Specifikt mål (SA2): At bestemme hyppigheden og sværhedsgraden af ​​svækkelser i neurokognitiv funktion og følelsesmæssig sundhed blandt PARDS-overlevere i det første år efter ICU-udskrivning, identificere risikofaktorer for deres udvikling og afgøre, om de kan forbedres med REDvent.

Specifikt mål (SA3): At bestemme hyppigheden, sværhedsgraden og forløbet for genopretning af respiratorisk og funktionel status og HRQL blandt PARDS-overlevere i de 12 måneder efter ICU-udskrivning, identificere risikofaktorer for deres udvikling og afgøre, om de kan forbedres med REDvent .

Studiedesign: Dette er en prospektiv observationel opfølgningsundersøgelse af børn indskrevet i et enkelt center randomiseret kontrolleret forsøg (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Undersøgelsesmålinger og -resultater: Vurderinger vil blive foretaget serielt fra indskrivning op til 1 år efter ICU-udskrivning. Data indsamlet fra forældreundersøgelsen REDvent under det oprindelige forløb med mekanisk ventilation vil også blive brugt til analyse for at forstå, om ICU-specifikke terapier, håndteringsstrategier eller sygdommens sværhedsgrad er forbundet med langsigtede resultater.

Forventet prøvestørrelse: REDvent planlægger at tilmelde 300 børn over 4,5 år. 240 børn forventes at overleve til hospitalsudskrivning, 200 (83%) forventes at give samtykke til opfølgning, og hvis der er mulighed for 25% frafald, vil 150 nå de primære opfølgningsendepunkter.

A1.H1. Mindst 30 % af PARDS-overlevende vil have ventilationsinhomogenitet (VI, primært resultat målt med Lung Clearance Index (LCI)), som vil vare ved 6 måneder efter udskrivelsen.

Analyse: LCI på mere end 7,5 vil blive betragtet som unormal til analyse og forventes at forekomme hos mindst 30 % af patienterne. Dette giver et 95 % konfidensinterval fra 23 til 38 %, forudsat at 150 patienter gennemfører opfølgning. Lignende analyse er planlagt for sekundære resultater. Analyser vil blive stratificeret efter baseline lungestatus eller historie med tidligere lungesygdom.

A1.H2. ICU-behandling af PEEP og transpulmonært køretryk vil være uafhængigt forbundet med VI efter kontrol for baseline-komorbiditeter og PARDS-sværhedsgrad.

Analyse: Det primære resultat for dette delmål er unormal LCI 6 (VI) måneder efter udskrivelsen, som ovenfor. Analyse vil sammenligne median, middel og ekstrem (min eller max) transpulmonært tryk ved PEEP, plateau og drivtryk under den akutte fase af ventilation (før den første SBT) stratificeret efter normal eller unormal LCI. Længden af ​​eksponering for disse indstillinger vil blive modelleret ved at inkludere en interaktion mellem transpulmonalt tryk og længden af ​​ventilation. Alle analyser vil blive justeret med multivariable modeller, der kontrollerer for PARDS sværhedsgrad, comorbiditeter og anden håndtering af ventilatorer og supplerende terapi.

A1.H3. REDvent vil være uafhængigt forbundet med lavere VI og færre abnormiteter i lungefunktion og respiratorisk muskelstyrke.

Analyse: Efterforskerne vil først analysere forskelle i median LCI mellem REDvent- og kontrolpatienter ved hjælp af en Mann-Whitney U- eller t-test. Ud fra foreløbige data forventer efterforskerne en styrke >0,8 til at detektere > 10 % forbedring i LCI med den forventede tilmelding (150 patienter). De vil efterfølgende konstruere en multivariabel lineær regressionsmodel på LCI 6 måneder efter ICU-udskrivning for at teste, om REDvent-håndtering forbliver uafhængigt forbundet med mindre VI efter justering for kortsigtede ICU-udfaldsvariabler. Derudover vil normal pleje akutfasearm (manglende REDvent eksponering) blive betragtet som en uafhængig risikofaktor for abnorm VI i den multivariable logistiske regressionsmodel beskrevet i A1.H2.

A2.H1. Mindst 30 % af tidligere uhæmmede PARDS-overlevere vil have nedsat neurokognitiv funktion 3 måneder efter ICU-udskrivning, og 20 % vil fortsætte med underskud efter 1 år.

Analyse: Som med det foregående mål er de primære resultater udtrykt som binære variabler for at lette fortolkningen. Efterforskerne forventer, at 100 tidligere uhæmmede børn vil fuldføre dette mål. Det primære resultat er neurokognitiv funktion ved hjælp af Batelle-2 eller WISC-5. De anslår, at cirka 40 % af børn vil have nedsat neurokognitiv funktion ved 3 måneders opfølgning, hvilket resulterer i et 95 % konfidensinterval fra 30 % til 50 %. Beskrivende analyse vil blive leveret af specifikt domæne både som kontinuerlige data og kategoriseret som ovenfor. Emotionelle helbredsvurderinger og PTS-analyse vil efterligne det, der er præsenteret ovenfor for undergruppen med tilgængelige data.

A2.H2. Varigheden af ​​delirium på intensivafdelingen vil uafhængigt være forbundet med nedsat neurokognitiv funktion.

Analyse: De primære resultater vil være kategoriske, evalueret 3 måneder efter udskrivelsen. Den primære prædiktorvariabel er dage med delirium (som identificeret ved CAPD-score > 9) modelleret som en ordinal variabel. Yderligere forvirrende variabler vil blive overvejet, herunder længden af ​​MV, sygdoms sværhedsgrad, sedationsdoser, med udvælgelse som beskrevet i de foregående mål. Sekundær analyse vil generere en lineær regressionsmodel på det kontinuerlige resultat af normaliseret neurokognitiv score fra Batelle-2 eller WISC-5, og vil overveje et interaktionsudtryk baseret på det værktøj, der bruges til måling.

A2.H3. Manglende eksponering for REDvent vil være uafhængigt forbundet med nedsat neurokognitiv funktion.

Analyse: Efterforskerne vil direkte undersøge normaliseret neurokognitiv score mellem REDvent og kontrolgrupper ved hjælp af en t-test eller MWU-test. Procentdelen af ​​børn med unormale værdier efter 3 måneder vil blive sammenlignet mellem grupperne med en Chi-Square test. I multivariabel lineær regressionsmodellering vil de undersøge det uafhængige forhold mellem REDvent interventionsarm og normaliseret neurokognitiv score ved hjælp af lignende metoder som beskrevet ovenfor. Derudover vil normal pleje akutfasearm (manglende REDvent eksponering) blive betragtet som en uafhængig risikofaktor i de multivariable logistiske regressionsmodeller beskrevet i A2.H2.

A3.H1. Mindst 25 % af PARDS-overlevere vil have et nyt respirationsbehov, og 40 % vil have et fald i den generelle funktionelle status eller et signifikant fald i HRQL fra baseline 3 måneder efter ICU-udskrivning, og mindst 20 % af børnene vil fortsætte med et underskud på et af disse domæner efter 12 måneder.

Analyse: Som med de tidligere mål, er de primære resultater udtrykt som binære variabler for at lette fortolkningen. Yderligere analyse vil dog betragte alle udfald som kontinuerte variable. De primære resultater under dette mål overvejer 3 domæner: 1) Funktionel statusfald: FSS 2 eller flere point over (værre end) baseline 2) HRQL-fald: PEDsQL 5 point eller mere under (værre end) baseline 3) Nyt respiratorisk behov (ilt , positivt tryk, åndedrætsmedicin og åndedrætsterapier). Baseret på den forskning, der er præsenteret ovenfor, anslår de, at 40 % af børn vil have nedsat HRQL eller funktionel status ved 3 måneders opfølgning, med 95 % CI fra 32 % til 48 %, og 25 % af børn vil have et nyt respirationsbehov , med 95 % CI i området fra 18,5 til 32,4 %. Den samme analyse vil blive gentaget efter 12 måneders opfølgning.

A3.H2. Kumulativ eksponering for neuromuskulær blokade, kortikosteroider, længden af ​​MV og delirium vil uafhængigt være forbundet med fald i 1) funktionel status 2) HRQL og 3) nyt respiratorisk behov 3 måneder efter ICU-udskrivning efter kontrol for PARDS sværhedsgrad, komorbiditeter og andre forstyrrende variable.

Analyse: De primære resultater vil være kategoriske, som beskrevet i afsnittet ovenfor (A3.H1), vurderet 3 måneder efter udskrivelsen. De primære prædiktorvariabler inkluderer: dage med neuromuskulær blokade, dage med kortikosteroider, dage med delirium (CAP-D > 9120-124) og dage på MV, modelleret som ordinalvariable. Yderligere forstyrrende variable vil blive overvejet med udvælgelse som beskrevet i de foregående mål. Multiplikative interaktionsudtryk vil blive overvejet til inklusion (dvs. kortikosteroider*neuromuskulær blokade).

A3.H3. REDvent vil være uafhængigt forbundet med forbedret restitution til baseline respiratorisk status, funktionel status og HRQL restitution 3 måneder efter ICU-udskrivning.

Analyse: Efterforskerne vil direkte undersøge PEDsQL-ændring fra baseline og FSS-ændring fra baseline ved 3 måneders opfølgning hos REDvent- og kontrolpatienter ved hjælp af Mann Whitney U-tests. Procentdelen af ​​børn, der når baseline lungebehov efter 3 måneder, vil blive sammenlignet mellem de tidligere nævnte grupper med en Chi-Square test. I multivariabel lineær regressionsmodellering vil efterforskerne undersøge det uafhængige forhold mellem REDvent interventionsarme og ændringer i FSS- og HRQL-resultater ved hjælp af metoderne beskrevet i de tidligere mål. Derudover vil normal pleje akutfasearm (manglende REDvent eksponering) blive betragtet som en uafhængig risikofaktor i de multivariable logistiske regressionsmodeller beskrevet i A3.H2 på de kategoriske resultater beskrevet ovenfor.