Suivi à long terme des enfants inscrits à l'étude REDvent

Contexte et importance : Grâce aux progrès des soins intensifs, la mortalité PARDS a diminué de 50 % à moins de 20 %. Les stratégies thérapeutiques pour le PARDS ont cherché à améliorer la survie, mais ont souvent ignoré la morbidité, malgré de nombreuses preuves que près de 50 % des survivants adultes du SDRA se retrouvent avec des anomalies significatives de la fonction pulmonaire, physique, neurocognitive et de la QVLS qui peuvent persister pendant des années. Des données récentes mettent en évidence qu'environ 20 % des enfants souffrant d'insuffisance respiratoire ont une faible QVLS 6 mois après la sortie de l'USI, et 30 % sont positifs pour le stress post-traumatique (PTS). Il n'existe pratiquement aucune donnée concernant les déficits pulmonaires et neurocognitifs chez les survivants du PARDS. Plus important encore, il n'existe aucune donnée identifiant les facteurs potentiellement modifiables pendant les soins en USI qui sont associés à des déficiences à long terme.

Il est de plus en plus reconnu que la prise en charge du ventilateur SDRA est associée au VIDD et au VILI, qui augmentent la durée de la MV et de l'échec de l'extubation. MV. De plus, la stratégie REDvent entraîne une gestion plus protectrice des poumons de la pression expiratoire positive (PEP), de la pression inspiratoire maximale (PIP) et de la pression delta (DP) qui peuvent prévenir les VILI. Bien que l'étude REDvent soit conçue pour les résultats liés aux soins intensifs, il existe une forte plausibilité biologique que la stratégie REDvent puisse améliorer les résultats à long terme. Les enquêteurs proposent un suivi en série des sujets inscrits à l'étude REDvent (patients d'intervention et témoins) qui tirera parti de l'infrastructure et des données d'un essai clinique déjà en cours d'inscription pour combler les lacunes cruciales dans les connaissances concernant la façon dont les survivants du PARDS se rétablissent d'une maladie grave. L'hypothèse centrale est que la prévention du VIDD, du VILI et le raccourcissement du temps de MV auront un impact mesurable sur la fonction à plus long terme en atténuant les anomalies de la fonction pulmonaire (PFT), la fonction neurocognitive et la santé émotionnelle, l'état fonctionnel et la QVLS après la sortie des soins intensifs pour les enfants atteints de PARDS .

Objectifs de l'étude :

Objectif spécifique (SA1) : Déterminer la fréquence, la gravité et la trajectoire de récupération des anomalies PFT parmi les survivants du PARDS dans les 6 mois suivant la sortie de l'USI, identifier les facteurs de risque de leur développement et déterminer s'ils sont prévenus par REDvent.

Objectif spécifique (SA2) : Déterminer la fréquence et la gravité des déficiences de la fonction neurocognitive et de la santé émotionnelle chez les survivants du PARDS au cours de la première année suivant la sortie de l'USI, identifier les facteurs de risque de leur développement et déterminer s'ils peuvent être améliorés par REDvent.

Objectif spécifique (SA3) : Déterminer la fréquence, la gravité et la trajectoire de récupération de l'état respiratoire et fonctionnel et de la QVLS chez les survivants du PARDS au cours des 12 mois suivant la sortie de l'USI, identifier les facteurs de risque de leur développement et déterminer s'ils peuvent être améliorés par REDvent .

Conception de l'étude : Il s'agit d'une étude de suivi observationnelle prospective d'enfants inscrits dans un essai contrôlé randomisé monocentrique (REDvent ; RO1 HL134666, PI : Khemani).

Mesures et résultats de l'étude : les évaluations seront effectuées en série à partir de l'inscription jusqu'à 1 an après la sortie de l'USI. Les données recueillies à partir de l'étude parente REDvent au cours du cours initial de la ventilation mécanique seront également utilisées pour l'analyse, afin de comprendre si les thérapies spécifiques aux soins intensifs, les stratégies de gestion ou la gravité de la maladie sont associées à des résultats à long terme.

Taille d'échantillon prévue : REDvent prévoit d'inscrire 300 enfants de plus de 4,5 ans. 240 enfants devraient survivre jusqu'à la sortie de l'hôpital, 200 (83 %) devraient consentir au suivi, et en tenant compte de 25 % d'abandon, 150 atteindront les principaux critères d'évaluation du suivi.

A1.H1. Au moins 30 % des survivants du PARDS auront une inhomogénéité de la ventilation (IV, résultat principal mesuré avec l'indice de clairance pulmonaire (LCI)) qui persistera 6 mois après la sortie.

Analyse : un LCI supérieur à 7,5 sera considéré comme anormal pour l'analyse et devrait se produire chez au moins 30 % des patients. Cela donne un intervalle de confiance à 95 % de 23 à 38 % en supposant un suivi complet de 150 patients. Une analyse similaire est prévue pour les résultats secondaires. Les analyses seront stratifiées en fonction de l'état pulmonaire de base ou des antécédents de maladie pulmonaire antérieure.

A1.H2. La gestion en USI de la PEP et de la pression motrice transpulmonaire sera indépendamment associée à l'IV après avoir contrôlé les comorbidités de base et la gravité du PARDS.

Analyse : Le résultat principal pour ce sous-objectif est un LCI anormal 6 (VI) mois après la sortie, comme ci-dessus. L'analyse comparera la pression transpulmonaire médiane, moyenne et extrême (min ou max) à la PEP, au plateau et à la pression motrice pendant la phase aiguë de ventilation (avant le premier SBT) stratifiée par LCI normal ou anormal. La durée d'exposition à ces paramètres sera modélisée en incluant une interaction entre la pression transpulmonaire et la durée de la ventilation. Toutes les analyses seront ajustées avec des modèles multivariables, contrôlant la gravité du PARDS, les comorbidités et d'autres ventilateurs et la gestion des thérapies auxiliaires.

A1.H3. REDvent sera indépendamment associé à un VI inférieur et à moins d'anomalies de la fonction pulmonaire et de la force des muscles respiratoires.

Analyse : Les enquêteurs analyseront d'abord les différences de LCI médian entre les patients REDvent et témoins à l'aide d'un test U ou t de Mann-Whitney. À partir de données préliminaires, les enquêteurs anticipent une puissance > 0,8 pour détecter > 10 % d'amélioration du LCI avec le recrutement prévu (150 patients). Ils construiront ensuite un modèle de régression linéaire multivariable sur LCI 6 mois après la sortie de l'USI pour tester si la gestion REDvent reste indépendamment associée à moins de VI après ajustement pour les variables de résultat à court terme de l'USI. De plus, le bras de phase aiguë de soins habituels (manque d'exposition à REDvent) sera considéré comme un facteur de risque indépendant d'IV anormal dans le modèle de régression logistique multivariable décrit en A1.H2.

A2.H1. Au moins 30 % des survivants du PARDS précédemment intacts auront une altération de la fonction neurocognitive 3 mois après la sortie de l'USI, et 20 % persisteront avec des déficits à 1 an.

Analyse : Comme pour l'objectif précédent, les principaux résultats sont exprimés sous forme de variables binaires pour faciliter l'interprétation. Les enquêteurs anticipent que 100 enfants jusque-là indemnes atteindront cet objectif. Le résultat principal est la fonction neurocognitive en utilisant Batelle-2 ou WISC-5. Ils estiment qu'environ 40 % des enfants auront une fonction neurocognitive altérée à 3 mois de suivi, ce qui donne un intervalle de confiance à 95 % de 30 % à 50 %. Une analyse descriptive sera fournie par domaine spécifique à la fois sous forme de données continues et classées comme ci-dessus. Les évaluations de la santé émotionnelle et l'analyse PTS imiteront ce qui est présenté ci-dessus pour le sous-ensemble avec les données disponibles.

A2.H2. La durée du délire aux soins intensifs sera indépendamment associée à une altération de la fonction neurocognitive.

Analyse : Les critères de jugement principaux seront catégoriques, évalués 3 mois après la sortie. La principale variable prédictive est le nombre de jours de délire (tel qu'identifié par le score CAPD > 9) modélisé comme une variable ordinale. Des variables confusionnelles supplémentaires seront prises en compte, notamment la durée de la VM, la gravité de la maladie, les doses de sédation, avec une sélection telle que décrite dans les objectifs précédents. L'analyse secondaire générera un modèle de régression linéaire sur le résultat continu du score neurocognitif normalisé de Batelle-2 ou WISC-5, et considérera un terme d'interaction basé sur l'outil utilisé pour la mesure.

A2.H3. L'absence d'exposition au REDvent sera indépendamment associée à une altération de la fonction neurocognitive.

Analyse : Les enquêteurs examineront directement le score neurocognitif normalisé entre les groupes REDvent et témoin à l'aide d'un test t ou d'un test MWU. Le pourcentage d'enfants avec des valeurs anormales à 3 mois sera comparé entre les groupes avec un test de Chi-Square. Dans la modélisation de régression linéaire multivariable, ils examineront la relation indépendante entre le bras d'intervention REDvent et le score neurocognitif normalisé, en utilisant des méthodes similaires à celles décrites ci-dessus. De plus, le bras de phase aiguë de soins habituels (manque d'exposition à REDvent) sera considéré comme un facteur de risque indépendant dans les modèles de régression logistique multivariés décrits en A2.H2.

A3.H1. Au moins 25 % des survivants du PARDS auront un nouveau besoin respiratoire, et 40 % auront un déclin de l'état fonctionnel global ou une diminution significative de la QVLS par rapport au départ à 3 mois après la sortie de l'USI, et au moins 20 % des enfants persisteront avec un déficit dans un de ces domaines à 12 mois.

Analyse : Comme pour les objectifs précédents, les principaux résultats sont exprimés sous forme de variables binaires pour faciliter l'interprétation. Cependant, une analyse supplémentaire considérera tous les résultats comme des variables continues. Les critères de jugement principaux dans le cadre de cet objectif prennent en compte 3 domaines : 1) Déclin de l'état fonctionnel : FSS 2 points ou plus au-dessus (pire) du niveau de référence 2) Déclin de la QVLS : PEDsQL 5 points ou plus en dessous (pire du) niveau de référence 3) Nouveau besoin respiratoire (oxygène , pression positive, médicaments respiratoires et thérapies respiratoires). Sur la base de la recherche présentée ci-dessus, ils estiment que 40 % des enfants auront une QVLS ou un état fonctionnel altéré à 3 mois de suivi, avec un IC à 95 % allant de 32 % à 48 %, et 25 % des enfants auront un nouveau besoin respiratoire. , avec un IC à 95 % allant de 18,5 à 32,4 %. La même analyse sera répétée au suivi de 12 mois.

A3.H2. L'exposition cumulée au blocage neuromusculaire, aux corticostéroïdes, à la durée de la MV et au délire sera indépendamment associée à une baisse 1) de l'état fonctionnel 2) de la QVLS et 3) de nouveaux besoins respiratoires 3 mois après la sortie de l'USI après avoir contrôlé la gravité du PARDS, les comorbidités et autres variables confusionnelles.

Analyse : Les critères de jugement principaux seront catégoriques, comme décrit dans la section ci-dessus (A3.H1), évalués 3 mois après la sortie. Les principales variables prédictives comprennent : les jours de blocage neuromusculaire, les jours recevant des corticostéroïdes, les jours de délire (CAP-D > 9120-124) et les jours sous MV, modélisés sous forme de variables ordinales. Des variables confusionnelles supplémentaires seront prises en compte avec la sélection décrite dans les objectifs précédents. Les termes d'interaction multiplicatifs seront pris en compte pour inclusion (c'est-à-dire corticoïdes*blocage neuromusculaire).

A3.H3. REDvent sera indépendamment associé à une meilleure récupération de l'état respiratoire de base, de l'état fonctionnel et de la récupération de la QVLS 3 mois après la sortie de l'USI.

Analyse : Les enquêteurs examineront directement le changement de PEDsQL par rapport au départ et le changement de FSS par rapport au départ à 3 mois de suivi chez les patients REDvent et témoins à l'aide des tests Mann Whitney U. Le pourcentage d'enfants atteignant les besoins pulmonaires de base à 3 mois sera comparé entre les groupes précédemment indiqués avec un test Chi-Square. Dans la modélisation de régression linéaire multivariable, les chercheurs examineront la relation indépendante entre les bras d'intervention REDvent et les changements dans les résultats FSS et HRQL en utilisant les méthodes détaillées dans les objectifs précédents. De plus, le bras de phase aiguë de soins habituels (manque d'exposition à REDvent) sera considéré comme un facteur de risque indépendant dans les modèles de régression logistique multivariable décrits en A3.H2 sur les résultats catégoriels décrits ci-dessus.