Dlouhodobé sledování dětí zapsaných do studie REDvent

Pozadí a význam: Díky pokroku v intenzivní péči se úmrtnost na PARDS snížila z 50 % na méně než 20 %. Terapeutické strategie pro PARDS se snažily zlepšit přežití, ale často ignorovaly morbiditu, navzdory rozsáhlým důkazům, že téměř 50 % dospělých přeživších ARDS má významné abnormality v plicních, fyzických, neurokognitivních funkcích a HRQL, které mohou přetrvávat roky. Nedávné údaje zdůrazňují, že přibližně 20 % dětí s respiračním selháním má nízkou HRQL 6 měsíců po propuštění z JIP a 30 % je pozitivní na posttraumatický stres (PTS). Neexistují prakticky žádné údaje týkající se plicního a neurokognitivního deficitu u pacientů, kteří přežili PARDS. Ještě důležitější je, že neexistují žádná data identifikující potenciálně modifikovatelné faktory během péče na JIP, které jsou spojeny s dlouhodobými poruchami.

Stále více se uznává, že řízení ventilátoru ARDS je spojeno s VIDD a VILI, které prodlužují délku MV a neúspěšnou extubaci. REDvent v současné době testuje, zda strategie MV, která využívá esofageální manometrii k cílení na fyziologické úrovně úsilí pacienta, může zabránit VIDD a zkrátit délku extubace. MV. Kromě toho má strategie REDvent za následek lepší ochranu plic při pozitivním koncovém exspiračním tlaku (PEEP), špičkovém inspiračním tlaku (PIP) a delta tlaku (DP), což může zabránit VILI. Zatímco studie REDvent je navržena pro výsledky související s JIP, existuje silná biologická pravděpodobnost, že strategie REDvent může zlepšit dlouhodobé výsledky. Vyšetřovatelé navrhují sériové sledování subjektů zařazených do studie REDvent (intervenční a kontrolní pacienti), které využije infrastrukturu a data již přihlášené klinické studie k vyplnění zásadních mezer ve znalostech o tom, jak se přeživší PARDS zotavují z kritické nemoci. Ústřední hypotézou je, že prevence VIDD, VILI a zkrácení doby na MV bude mít měřitelný dopad na dlouhodobější funkci zmírněním abnormalit v plicních funkcích (PFT), neurokognitivních funkcích a emočním zdraví, funkčním stavu a HRQL po propuštění z JIP u dětí s PARDS. .

Studijní cíle:

Specifický cíl (SA1): Určit frekvenci, závažnost a trajektorii zotavení abnormalit PFT u pacientů, kteří přežili PARDS, do 6 měsíců po propuštění z JIP, identifikovat rizikové faktory pro jejich rozvoj a určit, zda jim REDvent předchází.

Specifický cíl (SA2): Určit frekvenci a závažnost poškození neurokognitivních funkcí a emočního zdraví u pacientů, kteří přežili PARDS, v prvním roce po propuštění z JIP, identifikovat rizikové faktory pro jejich rozvoj a určit, zda je lze zlepšit pomocí REDvent.

Specifický cíl (SA3): Určit frekvenci, závažnost a trajektorii obnovy respiračního a funkčního stavu a HRQL u pacientů, kteří přežili PARDS během 12 měsíců po propuštění z JIP, identifikovat rizikové faktory pro jejich rozvoj a určit, zda je lze zlepšit pomocí REDvent .

Design studie: Toto je prospektivní observační následná studie u dětí zařazených do randomizované kontrolované studie s jedním centrem (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Měření a výsledky studie: Hodnocení bude prováděno sériově od zápisu až do 1 roku po propuštění z JIP. Data shromážděná z rodičovské studie REDvent během původního průběhu mechanické ventilace budou také použita k analýze, abychom pochopili, zda specifické terapie na JIP, strategie řízení nebo závažnost onemocnění jsou spojeny s dlouhodobými výsledky.

Očekávaná velikost vzorku: REDvent plánuje zapsat 300 dětí ve věku 4,5 let. Očekává se, že 240 dětí přežije do propuštění z nemocnice, očekává se, že 200 (83 %) bude souhlasit s následným sledováním, a pokud 25 % dětí předčasně ukončí léčbu, 150 dosáhne primárních cílů sledování.

A1.H1. Nejméně 30 % pacientů, kteří přežili PARDS, bude mít ventilační nehomogenitu (VI, primární výsledek měřený indexem Lung Clearance Index (LCI)), která bude přetrvávat 6 měsíců po propuštění.

Analýza: LCI vyšší než 7,5 bude pro analýzu považováno za abnormální a očekává se, že se objeví u nejméně 30 % pacientů. To poskytuje 95% interval spolehlivosti od 23 do 38% za předpokladu, že 150 pacientů dokončilo sledování. Podobná analýza je plánována pro sekundární výstupy. Analýzy budou stratifikovány podle výchozího stavu plic nebo anamnézy předchozího plicního onemocnění.

A1.H2. Řízení PEEP a transpulmonálního hnacího tlaku na JIP bude nezávisle spojeno s VI po kontrole základních komorbidit a závažnosti PARDS.

Analýza: Primárním výsledkem pro tento dílčí cíl je abnormální LCI 6 (VI) měsíců po propuštění, jak je uvedeno výše. Analýza porovná střední, střední a extrémní (minimální nebo maximální) transpulmonální tlak při PEEP, plató a hnací tlak během akutní fáze ventilace (před první SBT) stratifikovanou podle normální nebo abnormální LCI. Délka expozice těmto nastavením bude modelována zahrnutím interakce mezi transpulmonálním tlakem a délkou ventilace. Všechny analýzy budou upraveny pomocí modelů s více proměnnými, které budou kontrolovat závažnost PARDS, komorbidity a další řízení ventilátorů a pomocné terapie.

A1.H3. REDvent bude nezávisle spojen s nižším VI a menším počtem abnormalit v plicní funkci a síle dýchacích svalů.

Analýza: Výzkumníci nejprve analyzují rozdíly v mediánu LCI mezi pacienty s REDvent a kontrolní skupinou pomocí Mann-Whitneyho U nebo t-testu. Na základě předběžných údajů vyšetřovatelé očekávají sílu >0,8 k detekci > 10% zlepšení LCI při očekávaném zařazení (150 pacientů). Následně zkonstruují multivariabilní lineární regresní model na LCI 6 měsíců po propuštění z JIP, aby otestovali, zda management REDvent zůstává nezávisle spojen s menším VI po úpravě na krátkodobé výsledné proměnné JIP. Kromě toho bude rameno akutní péče s obvyklou péčí (chybějící expozice REDvent) považováno za nezávislý rizikový faktor pro abnormální VI v modelu multivariabilní logistické regrese popsaném v A1.H2.

A2.H1. Nejméně 30 % dříve nepostižených PARDS přeživších bude mít poruchu neurokognitivních funkcí 3 měsíce po propuštění z JIP a 20 % bude přetrvávat s deficity po 1 roce.

Analýza: Stejně jako u předchozího cíle jsou primární výsledky vyjádřeny jako binární proměnné pro snadnou interpretaci. Vyšetřovatelé předpokládají, že tento cíl splní 100 dosud nepostižených dětí. Primárním výsledkem je neurokognitivní funkce pomocí Batelle-2 nebo WISC-5. Odhadují, že přibližně 40 % dětí bude mít zhoršenou neurokognitivní funkci po 3 měsících sledování, což má za následek 95% interval spolehlivosti od 30 % do 50 %. Popisná analýza bude poskytována podle konkrétní domény jako spojitá data a kategorizována jak je uvedeno výše. Hodnocení emočního zdraví a analýza PTS budou napodobovat to, co je uvedeno výše pro podskupinu s dostupnými údaji.

A2.H2. Trvání deliria na JIP bude nezávisle spojeno se zhoršenou neurokognitivní funkcí.

Analýza: Primární výsledky budou kategorické, hodnocené 3 měsíce po propuštění. Primární prediktorovou proměnnou jsou dny s deliriem (jak je identifikováno skóre CAPD > 9) modelované jako ordinální proměnná. Budou zvažovány další matoucí proměnné včetně délky MV, závažnosti onemocnění, sedativních dávek, s výběrem, jak je popsáno v předchozích cílech. Sekundární analýza vygeneruje lineární regresní model na kontinuálním výsledku normalizovaného neurokognitivního skóre z Batelle-2 nebo WISC-5 a zváží termín interakce založený na nástroji použitém pro měření.

A2.H3. Nedostatečná expozice REDvent bude nezávisle spojena se zhoršenou neurokognitivní funkcí.

Analýza: Výzkumníci budou přímo zkoumat normalizované neurokognitivní skóre mezi REDvent a kontrolní skupinou pomocí t-testu nebo MWU testu. Procento dětí s abnormálními hodnotami ve 3. měsíci bude mezi skupinami porovnáno pomocí Chi-kvadrát testu. V multivariabilním lineárním regresním modelování budou zkoumat nezávislý vztah mezi intervenčním ramenem REDvent a normalizovaným neurokognitivním skóre za použití podobných metod, jak je popsáno výše. Kromě toho bude rameno akutní fáze běžné péče (chybějící expozice REDvent) považováno za nezávislý rizikový faktor v modelech logistické regrese s více proměnnými popsanými v A2.H2.

A3.H1. Nejméně 25 % pacientů, kteří přežili PARDS, bude mít novou respirační potřebu a 40 % bude mít pokles celkového funkčního stavu nebo významný pokles HRQL oproti výchozí hodnotě 3 měsíce po propuštění z JIP a nejméně 20 % dětí bude přetrvávat deficit v jedné z těchto domén po 12 měsících.

Analýza: Stejně jako u předchozích cílů jsou primární výsledky vyjádřeny jako binární proměnné pro snadnou interpretaci. Dodatečná analýza však bude všechny výsledky považovat za spojité proměnné. Primární výsledky v rámci tohoto cíle berou v úvahu 3 domény: 1) Pokles funkčního stavu: FSS 2 nebo více bodů nad (horší než) výchozí 2) Pokles HRQL: PEDsQL 5 bodů nebo více pod (horší než) výchozí hodnota 3) Nová respirační potřeba (kyslík pozitivní tlak, respirační léky a respirační terapie). Na základě výše uvedeného výzkumu odhadují, že 40 % dětí bude mít zhoršenou HRQL nebo funkční stav po 3 měsících sledování, přičemž 95 % CI bude v rozmezí od 32 % do 48 % a 25 % dětí bude mít novou respirační potřebu. s 95% CI v rozmezí od 18,5 do 32,4%. Stejná analýza bude opakována po 12 měsících sledování.

A3.H2. Kumulativní expozice neuromuskulární blokádě, kortikosteroidům, délce MV a deliriu bude nezávisle spojena s poklesem 1) funkčního stavu 2) HRQL a 3) nových respiračních požadavků 3 měsíce po propuštění z JIP po kontrole závažnosti PARDS, komorbidit a další matoucí proměnné.

Analýza: Primární výsledky budou kategorické, jak je popsáno v části výše (A3.H1), hodnocené 3 měsíce po propuštění. Mezi primární predikční proměnné patří: dny nervosvalové blokády, dny podávání kortikosteroidů, dny s deliriem (CAP-D > 9120-124) a dny na MV, modelované jako ordinální proměnné. Další matoucí proměnné budou zvažovány při výběru, jak je popsáno v předchozích cílech. Pro zahrnutí budou zváženy termíny multiplikativní interakce (tj. kortikosteroidy*neuromuskulární blokáda).

A3.H3. REDvent bude nezávisle spojen se zlepšeným zotavením do výchozího stavu dýchání, funkčního stavu a obnovy HRQL 3 měsíce po propuštění z JIP.

Analýza: Výzkumníci budou přímo zkoumat změnu PEDsQL od výchozí hodnoty a změnu FSS od výchozí hodnoty po 3 měsících sledování u pacientů s REDvent a kontrolních pacientů pomocí Mann Whitney U testů. Procento dětí, které dosáhly základní plicní potřeby ve 3 měsících, bude porovnáno mezi výše uvedenými skupinami pomocí chí-kvadrát testu. V multivariabilním lineárním regresním modelování budou výzkumníci zkoumat nezávislý vztah mezi intervenčními rameny REDvent a změnou ve výsledcích FSS a HRQL pomocí metod podrobně popsaných v předchozích cílech. Kromě toho bude rameno akutní péče s obvyklou péčí (chybějící expozice REDvent) považováno za nezávislý rizikový faktor v multivariabilních logistických regresních modelech popsaných v A3.H2 na kategoriích popsaných výše.