Langzeit-Follow-up von Kindern, die in die REDvent-Studie aufgenommen wurden

Hintergrund und Bedeutung: Durch Fortschritte in der Intensivpflege ist die PARDS-Sterblichkeit von 50 % auf weniger als 20 % gesunken. Therapeutische Strategien für PARDS haben versucht, das Überleben zu verbessern, haben aber oft die Morbidität ignoriert, trotz umfangreicher Beweise dafür, dass fast 50 % der erwachsenen ARDS-Überlebenden mit erheblichen Anomalien der pulmonalen, körperlichen, neurokognitiven Funktion und HRQL zurückbleiben, die jahrelang bestehen bleiben können. Jüngste Daten zeigen, dass etwa 20 % der Kinder mit respiratorischer Insuffizienz 6 Monate nach der Entlassung aus der Intensivstation eine niedrige HRQL aufweisen und 30 % positiv auf posttraumatischen Stress (PTS) getestet werden. Es gibt praktisch keine Daten zu pulmonalen und neurokognitiven Defiziten bei PARDS-Überlebenden. Noch wichtiger ist, dass es keine Daten gibt, die potenziell modifizierbare Faktoren während der Pflege auf der Intensivstation identifizieren, die mit langfristigen Beeinträchtigungen verbunden sind.

Es wird zunehmend anerkannt, dass das ARDS-Beatmungsmanagement mit VIDD und VILI in Verbindung gebracht wird, die die Dauer der MV verlängern und die Extubation fehlschlagen lassen. REDvent testet derzeit, ob eine MV-Strategie, die die Ösophagusmanometrie verwendet, um die physiologische Anstrengung des Patienten zu erreichen, VIDD verhindern und die Dauer verkürzen kann MV. Darüber hinaus führt die REDvent-Strategie zu einem lungenschonenderen Management des positiven endexspiratorischen Drucks (PEEP), des inspiratorischen Spitzendrucks (PIP) und des Delta-Drucks (DP), wodurch VILI verhindert werden kann. Während die REDvent-Studie auf Ergebnisse im Zusammenhang mit der Intensivstation ausgelegt ist, besteht eine starke biologische Plausibilität dafür, dass die REDvent-Strategie die langfristigen Ergebnisse verbessern kann. Die Forscher schlagen eine serielle Nachsorge der an der REDvent-Studie teilnehmenden Personen (Interventions- und Kontrollpatienten) vor, die die Infrastruktur und die Daten einer bereits laufenden klinischen Studie nutzen wird, um entscheidende Wissenslücken darüber zu schließen, wie sich PARDS-Überlebende von einer kritischen Krankheit erholen. Die zentrale Hypothese ist, dass die Verhinderung von VIDD, VILI und die Verkürzung der MV-Zeit einen messbaren Einfluss auf die längerfristige Funktion haben wird, indem Anomalien der Lungenfunktion (PFT), der neurokognitiven Funktion und der emotionalen Gesundheit, des funktionellen Status und der HRQL nach der Entlassung aus der Intensivstation bei Kindern mit PARDS gemildert werden .

Studienziele:

Spezifisches Ziel (SA1): Um die Häufigkeit, den Schweregrad und den Verlauf der Genesung von PFT-Anomalien bei PARDS-Überlebenden innerhalb von 6 Monaten nach der Entlassung aus der Intensivstation zu bestimmen, Risikofaktoren für ihre Entwicklung zu identifizieren und festzustellen, ob sie durch REDvent verhindert werden.

Spezifisches Ziel (SA2): Um die Häufigkeit und Schwere von Beeinträchtigungen der neurokognitiven Funktion und der emotionalen Gesundheit bei PARDS-Überlebenden im ersten Jahr nach der Entlassung aus der Intensivstation zu bestimmen, Risikofaktoren für ihre Entwicklung zu identifizieren und festzustellen, ob sie durch REDvent verbessert werden können.

Spezifisches Ziel (SA3): Um die Häufigkeit, den Schweregrad und den Verlauf der Erholung des respiratorischen und funktionellen Status und der HRQL bei PARDS-Überlebenden in den 12 Monaten nach der Entlassung aus der Intensivstation zu bestimmen, Risikofaktoren für ihre Entwicklung zu identifizieren und festzustellen, ob sie durch REDvent verbessert werden können .

Studiendesign: Dies ist eine prospektive Beobachtungs-Follow-up-Studie mit Kindern, die in eine randomisierte kontrollierte Studie mit einem einzigen Zentrum aufgenommen wurden (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Studienmessungen und -ergebnisse: Die Bewertungen werden seriell von der Einschreibung bis zu 1 Jahr nach der Entlassung aus der Intensivstation durchgeführt. Daten, die aus der übergeordneten REDvent-Studie während des ursprünglichen Verlaufs der mechanischen Beatmung gesammelt wurden, werden auch für die Analyse verwendet, um zu verstehen, ob ICU-spezifische Therapien, Managementstrategien oder der Schweregrad der Erkrankung mit langfristigen Ergebnissen verbunden sind.

Erwartete Stichprobengröße: REDvent plant, 300 Kinder über 4,5 Jahre einzuschreiben. Es wird erwartet, dass 240 Kinder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus überleben, 200 (83 %) der Nachsorge zustimmen und unter Berücksichtigung eines Abbruchs von 25 % 150 die primären Nachsorge-Endpunkte erreichen werden.

A1.H1. Mindestens 30 % der PARDS-Überlebenden weisen eine Ventilationsinhomogenität (VI, primäres Ergebnis, gemessen mit dem Lung Clearance Index (LCI)) auf, die 6 Monate nach der Entlassung bestehen bleibt.

Analyse: Ein LCI von mehr als 7,5 wird für die Analyse als abnormal angesehen und wird voraussichtlich bei mindestens 30 % der Patienten auftreten. Dies ergibt ein 95-%-Konfidenzintervall von 23 bis 38 % unter der Annahme, dass 150 Patienten vollständig nachuntersucht wurden. Eine ähnliche Analyse ist für sekundäre Ergebnisse geplant. Die Analysen werden nach Lungenstatus zu Studienbeginn oder Vorgeschichte früherer Lungenerkrankungen stratifiziert.

A1.H2. Das ICU-Management von PEEP und transpulmonalem Antriebsdruck wird unabhängig mit VI assoziiert, nachdem die Baseline-Comorbiditäten und der PARDS-Schweregrad kontrolliert wurden.

Analyse: Das primäre Ergebnis für dieses Unterziel ist ein anormaler LCI 6 (VI) Monate nach der Entlassung, wie oben. Die Analyse vergleicht den medianen, mittleren und extremen (min. oder max.) transpulmonalen Druck bei PEEP, Plateau und treibendem Druck während der akuten Phase der Beatmung (vor dem ersten SBT), stratifiziert nach normalem oder anormalem LCI. Die Expositionsdauer bei diesen Einstellungen wird modelliert, indem eine Wechselwirkung zwischen transpulmonalem Druck und Beatmungsdauer einbezogen wird. Alle Analysen werden mit multivariablen Modellen angepasst, wobei der PARDS-Schweregrad, Komorbiditäten und andere Beatmungs- und Begleittherapien kontrolliert werden.

A1.H3. REDvent wird unabhängig mit einem niedrigeren VI und weniger Anomalien der Lungenfunktion und der Stärke der Atemmuskulatur in Verbindung gebracht.

Analyse: Die Prüfärzte analysieren zunächst die Unterschiede im mittleren LCI zwischen REDvent- und Kontrollpatienten unter Verwendung eines Mann-Whitney U- oder t-Tests. Aus vorläufigen Daten gehen die Forscher von einer Power > 0,8 aus, um bei der erwarteten Rekrutierung (150 Patienten) eine Verbesserung des LCI von > 10 % zu erkennen. Sie werden anschließend ein multivariables lineares Regressionsmodell zum LCI 6 Monate nach der Entlassung aus der Intensivstation erstellen, um zu testen, ob das REDvent-Management nach Anpassung an kurzfristige Ergebnisvariablen auf der Intensivstation unabhängig mit einem geringeren VI assoziiert bleibt. Darüber hinaus wird der Akutphasen-Arm der üblichen Behandlung (keine REDvent-Exposition) als unabhängiger Risikofaktor für abnorme VI in dem in A1.H2 beschriebenen multivariablen logistischen Regressionsmodell betrachtet.

A2.H1. Mindestens 30 % der zuvor unbeeinträchtigten PARDS-Überlebenden werden 3 Monate nach der Entlassung aus der Intensivstation eine Beeinträchtigung der neurokognitiven Funktion aufweisen, und 20 % werden nach 1 Jahr weiterhin Defizite aufweisen.

Analyse: Wie beim vorherigen Ziel werden die primären Ergebnisse zur einfacheren Interpretation als binäre Variablen ausgedrückt. Die Ermittler gehen davon aus, dass 100 zuvor nicht beeinträchtigte Kinder dieses Ziel erreichen werden. Das primäre Ergebnis ist die neurokognitive Funktion unter Verwendung von Batelle-2 oder WISC-5. Sie schätzen, dass ungefähr 40 % der Kinder nach 3 Monaten eine Beeinträchtigung der neurokognitiven Funktion aufweisen werden, was zu einem 95-%-Konfidenzintervall von 30 % bis 50 % führt. Die deskriptive Analyse wird von bestimmten Bereichen sowohl als kontinuierliche Daten als auch wie oben kategorisiert bereitgestellt. Bewertungen der emotionalen Gesundheit und PTS-Analyse werden das nachahmen, was oben für die Untergruppe mit verfügbaren Daten dargestellt wurde.

A2.H2. Die Dauer des Delirs auf der Intensivstation wird unabhängig mit einer beeinträchtigten neurokognitiven Funktion in Verbindung gebracht.

Analyse: Die primären Ergebnisse werden kategorisch sein und 3 Monate nach der Entlassung ausgewertet. Die primäre Prädiktorvariable sind Tage mit Delirium (wie durch CAPD-Score > 9 identifiziert), modelliert als ordinale Variable. Zusätzliche verwirrende Variablen werden berücksichtigt, einschließlich Dauer der MV, Schwere der Erkrankung, Sedierungsdosen, mit Auswahl wie in den vorherigen Zielen beschrieben. Die Sekundäranalyse generiert ein lineares Regressionsmodell für das kontinuierliche Ergebnis des normalisierten neurokognitiven Scores von Batelle-2 oder WISC-5 und berücksichtigt einen Interaktionsterm basierend auf dem für die Messung verwendeten Tool.

A2.H3. Ein Mangel an REDvent-Exposition wird unabhängig mit einer beeinträchtigten neurokognitiven Funktion in Verbindung gebracht.

Analyse: Die Prüfärzte untersuchen direkt den normalisierten neurokognitiven Score zwischen REDvent- und Kontrollgruppen unter Verwendung eines t-Tests oder MWU-Tests. Der Prozentsatz der Kinder mit auffälligen Werten nach 3 Monaten wird zwischen den Gruppen mit einem Chi-Quadrat-Test verglichen. In multivariablen linearen Regressionsmodellen werden sie die unabhängige Beziehung zwischen dem REDvent-Interventionsarm und dem normalisierten neurokognitiven Score untersuchen, wobei ähnliche Methoden wie oben beschrieben verwendet werden. Darüber hinaus wird der Akutphasenarm der üblichen Versorgung (keine REDvent-Exposition) als unabhängiger Risikofaktor in den in A2.H2 beschriebenen multivariablen logistischen Regressionsmodellen berücksichtigt.

A3.H1. Mindestens 25 % der PARDS-Überlebenden werden eine neue respiratorische Anforderung haben, und 40 % werden 3 Monate nach der Entlassung aus der Intensivstation eine Verschlechterung des allgemeinen Funktionsstatus oder eine signifikante Abnahme der HRQL gegenüber dem Ausgangswert aufweisen, und mindestens 20 % der Kinder werden fortbestehen ein Defizit in einem dieser Bereiche nach 12 Monaten.

Analyse: Wie bei den vorherigen Zielen werden die primären Ergebnisse zur einfacheren Interpretation als binäre Variablen ausgedrückt. Bei einer zusätzlichen Analyse werden jedoch alle Ergebnisse als kontinuierliche Variablen betrachtet. Die primären Ergebnisse unter diesem Ziel berücksichtigen 3 Bereiche: 1) Abnahme des Funktionsstatus: FSS 2 oder mehr Punkte über (schlechter als) Ausgangswert 2) HRQL-Abnahme: PEDsQL 5 Punkte oder mehr unter (schlechter als) Ausgangswert 3) Neuer respiratorischer Bedarf (Sauerstoff , positiver Druck, Beatmungsmedikamente und Beatmungstherapien). Basierend auf den oben vorgestellten Forschungsergebnissen schätzen sie, dass 40 % der Kinder nach 3 Monaten eine beeinträchtigte HRQL oder einen eingeschränkten funktionellen Status haben werden, wobei das 95 % KI zwischen 32 % und 48 % liegt, und 25 % der Kinder eine neue respiratorische Anforderung haben werden , mit einem 95 %-KI von 18,5 bis 32,4 %. Dieselbe Analyse wird nach 12 Monaten wiederholt.

A3.H2. Die kumulative Exposition gegenüber neuromuskulärer Blockade, Kortikosteroiden, Länge der MV und Delirium wird unabhängig mit der Verschlechterung von 1) Funktionsstatus 2) HRQL und 3) neuer respiratorischer Anforderung 3 Monate nach der Entlassung aus der Intensivstation nach Kontrolle des PARDS-Schweregrads, Komorbiditäten und andere Störvariablen.

Analyse: Die primären Endpunkte werden kategorisch sein, wie im obigen Abschnitt beschrieben (A3.H1), bewertet 3 Monate nach der Entlassung. Zu den primären Prädiktorvariablen gehören: Tage mit neuromuskulärer Blockade, Tage mit Kortikosteroiden, Tage mit Delirium (CAP-D > 9120-124) und Tage mit MV, modelliert als ordinale Variablen. Zusätzliche Störvariablen werden bei der Auswahl berücksichtigt, wie in den vorherigen Zielen beschrieben. Multiplikative Interaktionsterme werden für die Aufnahme berücksichtigt (d. h. Kortikosteroide*neuromuskuläre Blockade).

A3.H3. REDvent wird 3 Monate nach der Entlassung aus der Intensivstation unabhängig mit einer verbesserten Wiederherstellung des respiratorischen Ausgangsstatus, des funktionellen Status und der HRQL-Erholung in Verbindung gebracht.

Analyse: Die Prüfärzte werden die PEDsQL-Änderung gegenüber dem Ausgangswert und die FSS-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei der 3-monatigen Nachuntersuchung bei REDvent- und Kontrollpatienten mit Mann-Whitney-U-Tests direkt untersuchen. Der Prozentsatz der Kinder, die nach 3 Monaten den Basislinien-Lungenbedarf erreichen, wird zwischen den zuvor genannten Gruppen mit einem Chi-Quadrat-Test verglichen. In der multivariablen linearen Regressionsmodellierung untersuchen die Forscher die unabhängige Beziehung zwischen den REDvent-Interventionsarmen und der Veränderung der FSS- und HRQL-Ergebnisse unter Verwendung der in den vorherigen Zielen beschriebenen Methoden. Darüber hinaus wird der Akutphasenarm der üblichen Behandlung (keine REDvent-Exposition) als unabhängiger Risikofaktor in den in A3.H2 beschriebenen multivariablen logistischen Regressionsmodellen zu den oben beschriebenen kategorialen Endpunkten berücksichtigt.