Acompanhamento de Longo Prazo de Crianças Inscritas no Estudo REDvent

Antecedentes e significado: Por meio de avanços nos cuidados intensivos, a mortalidade por PARDS diminuiu de 50% para menos de 20%. Estratégias terapêuticas para PARDS têm procurado melhorar a sobrevida, mas muitas vezes ignoram a morbidade, apesar da extensa evidência de que quase 50% dos sobreviventes adultos de SDRA ficam com anormalidades significativas na função pulmonar, física, neurocognitiva e QVRS, que podem persistir por anos. Dados recentes destacam que aproximadamente 20% das crianças com insuficiência respiratória têm baixa QVRS 6 meses após a alta da UTI e 30% apresentam triagem positiva para estresse pós-traumático (PTS). Praticamente não há dados sobre déficits pulmonares e neurocognitivos em sobreviventes de PARDS. Mais importante, não há dados que identifiquem fatores potencialmente modificáveis ​​durante os cuidados na UTI que estejam associados a prejuízos de longo prazo.

É cada vez mais reconhecido que o gerenciamento do ventilador ARDS está associado a VIDD e VILI, que aumentam a duração da VM e falha na extubação. A REDvent está atualmente testando se uma estratégia de VM que usa manometria esofágica para atingir níveis fisiológicos de esforço do paciente pode prevenir VIDD e encurtar a duração da MV. Além disso, a estratégia REDvent resulta em um gerenciamento mais protetor do pulmão da pressão expiratória final positiva (PEEP), pressão inspiratória máxima (PIP) e pressão delta (DP), que podem prevenir a VILI. Embora o estudo REDvent seja projetado para resultados relacionados à UTI, há forte plausibilidade biológica de que a estratégia REDvent pode melhorar o resultado a longo prazo. Os investigadores propõem o acompanhamento serial de indivíduos inscritos no estudo REDvent (pacientes de intervenção e controle), que aproveitarão a infraestrutura e os dados de um ensaio clínico já registrado para preencher lacunas de conhecimento cruciais sobre como os sobreviventes de PARDS se recuperam de doenças críticas. A hipótese central é que prevenir VIDD, VILI e encurtar o tempo em VM terá um impacto mensurável na função de longo prazo, mitigando anormalidades na função pulmonar (PFT), função neurocognitiva e saúde emocional, estado funcional e QVRS após alta da UTI para crianças com PARDS .

Objetivos do estudo:

Objetivo Específico (SA1): Determinar a frequência, gravidade e trajetória de recuperação de anormalidades de PFT entre sobreviventes de PARDS dentro de 6 meses após a alta da UTI, identificar fatores de risco para seu desenvolvimento e determinar se eles são evitados por REDvent.

Objetivo Específico (SA2): Determinar a frequência e a gravidade dos prejuízos na função neurocognitiva e na saúde emocional entre os sobreviventes do PARDS no primeiro ano após a alta da UTI, identificar os fatores de risco para seu desenvolvimento e determinar se eles podem ser melhorados pelo REDvent.

Objetivo Específico (SA3): Determinar a frequência, gravidade e trajetória de recuperação do estado respiratório e funcional e HRQL entre sobreviventes de PARDS nos 12 meses após a alta da UTI, identificar fatores de risco para seu desenvolvimento e determinar se eles podem ser melhorados por REDvent .

Desenho do estudo: Este é um estudo prospectivo observacional de acompanhamento de crianças inscritas em um único estudo randomizado controlado (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Medições e resultados do estudo: As avaliações serão feitas em série desde a inscrição até 1 ano após a alta da UTI. Os dados coletados do estudo principal do REDvent durante o curso original da ventilação mecânica também serão usados ​​para análise, para entender se as terapias específicas da UTI, as estratégias de gerenciamento ou a gravidade da doença estão associadas a resultados de longo prazo.

Tamanho da amostra esperado: A REDvent planeja matricular 300 crianças com mais de 4,5 anos. Espera-se que 240 crianças sobrevivam até a alta hospitalar, espera-se que 200 (83%) concordem com o acompanhamento e, permitindo o abandono de 25%, 150 atingirão os desfechos primários de acompanhamento.

A1.H1. Pelo menos 30% dos sobreviventes de PARDS terão falta de homogeneidade na ventilação (VI, resultado primário medido com o Lung Clearance Index (LCI)) que persistirá 6 meses após a alta.

Análise: LCI maior que 7,5 será considerado anormal para análise e é esperado que ocorra em pelo menos 30% dos pacientes. Isso produz um intervalo de confiança de 95% de 23 a 38%, assumindo o acompanhamento completo de 150 pacientes. Análise semelhante está planejada para resultados secundários. As análises serão estratificadas por estado pulmonar basal ou história de doença pulmonar prévia.

A1.H2. O gerenciamento de PEEP e pressão transpulmonar na UTI será independentemente associado com VI após o controle de comorbidades basais e gravidade de PARDS.

Análise: O desfecho primário para este subobjetivo é LCI anormal 6 (VI) meses após a alta, conforme acima. A análise irá comparar a pressão transpulmonar mediana, média e extrema (mínima ou máxima) na PEEP, platô e pressão motriz durante a fase aguda da ventilação (antes do primeiro TRE) estratificada por LCI normal ou anormal. A duração da exposição a essas configurações será modelada incluindo uma interação entre a pressão transpulmonar e a duração da ventilação. Todas as análises serão ajustadas com modelos multivariáveis, controlando a gravidade da PARDS, comorbidades e outros manejos de ventilação e terapia auxiliar.

A1.H3. O REDvent será associado de forma independente com menor VI e menos anormalidades na função pulmonar e na força muscular respiratória.

Análise: Os investigadores primeiro analisarão as diferenças na mediana LCI entre os pacientes REDvent e controle usando um teste U ou t de Mann-Whitney. A partir de dados preliminares, os investigadores antecipam um poder > 0,8 para detectar > 10% de melhoria no LCI com a inscrição esperada (150 pacientes). Posteriormente, eles construirão um modelo de regressão linear multivariável em LCI 6 meses após a alta da UTI para testar se o gerenciamento de REDvent permanece independentemente associado a menos IV após o ajuste para variáveis ​​de resultado de curto prazo na UTI. Além disso, o braço da fase aguda de cuidados habituais (ausência de exposição a REDvent) será considerado como um fator de risco independente para IV anormal no modelo de regressão logística multivariável descrito em A1.H2.

A2.H1. Pelo menos 30% dos sobreviventes de PARDS previamente intactos terão comprometimento da função neurocognitiva 3 meses após a alta da UTI e 20% persistirão com déficits em 1 ano.

Análise: Como no objetivo anterior, os resultados primários são expressos como variáveis ​​binárias para facilitar a interpretação. Os investigadores preveem que 100 crianças previamente intactas irão completar este objetivo. O resultado primário é a função neurocognitiva usando Batelle-2 ou WISC-5. Eles estimam que aproximadamente 40% das crianças terão função neurocognitiva prejudicada em 3 meses de acompanhamento, resultando em um intervalo de confiança de 95% de 30% a 50%. A análise descritiva será fornecida por domínio específico, tanto como dados contínuos quanto categorizados conforme acima. Avaliações de saúde emocional e análise PTS irão imitar o que é apresentado acima para o subconjunto com dados disponíveis.

A2.H2. A duração do delírio na UTI será independentemente associada ao comprometimento da função neurocognitiva.

Análise: Os desfechos primários serão categóricos, avaliados 3 meses após a alta. A variável preditora primária são os dias com delirium (conforme identificado pelo escore CAPD > 9) modelado como uma variável ordinal. Variáveis ​​de confusão adicionais serão consideradas, incluindo duração da VM, gravidade da doença, doses de sedação, com seleção conforme descrito nos objetivos anteriores. A análise secundária gerará um modelo de regressão linear sobre o resultado contínuo do escore neurocognitivo normalizado de Batelle-2 ou WISC-5 e considerará um termo de interação com base na ferramenta usada para medição.

A2.H3. A falta de exposição ao REDvent será independentemente associada ao comprometimento da função neurocognitiva.

Análise: Os investigadores examinarão diretamente a pontuação neurocognitiva normalizada entre os grupos REDvent e controle usando um teste t ou teste MWU. A porcentagem de crianças com valores anormais aos 3 meses será comparada entre os grupos com um teste de qui-quadrado. Na modelagem de regressão linear multivariada, eles examinarão a relação independente entre o braço de intervenção REDvent e a pontuação neurocognitiva normalizada, usando métodos semelhantes aos detalhados acima. Além disso, o braço da fase aguda de cuidados habituais (ausência de exposição a REDvent) será considerado como um fator de risco independente nos modelos de regressão logística multivariável descritos em A2.H2.

A3.H1. Pelo menos 25% dos sobreviventes de PARDS terão uma nova necessidade respiratória e 40% terão um declínio no estado funcional geral ou uma diminuição significativa na QVRS desde o início aos 3 meses após a alta da UTI, e pelo menos 20% das crianças persistirão com um déficit em um desses domínios em 12 meses.

Análise: Como nos objetivos anteriores, os resultados primários são expressos como variáveis ​​binárias para facilitar a interpretação. No entanto, análises adicionais considerarão todos os resultados como variáveis ​​contínuas. Os resultados primários sob este objetivo consideram 3 domínios: 1) Declínio do estado funcional: FSS 2 ou mais pontos acima (pior que) da linha de base 2) Declínio da QVRS: PEDsQL 5 pontos ou mais abaixo (pior que) da linha de base 3) Nova necessidade respiratória (oxigênio , pressão positiva, medicamentos respiratórios e terapias respiratórias). Com base na pesquisa apresentada acima, eles estimam que 40% das crianças terão QVRS ou estado funcional prejudicado em 3 meses de acompanhamento, com IC de 95% variando de 32% a 48%, e 25% das crianças terão uma nova necessidade respiratória , com IC 95% variando de 18,5 a 32,4%. A mesma análise será repetida no seguimento de 12 meses.

A3.H2. A exposição cumulativa ao bloqueio neuromuscular, corticosteróides, duração da VM e delírio será independentemente associada ao declínio em 1) estado funcional 2) QVRS e 3) nova necessidade respiratória 3 meses após a alta da UTI após o controle da gravidade da PARDS, comorbidades e outras variáveis ​​de confusão.

Análise: Os resultados primários serão categóricos, conforme descrito na seção acima (A3.H1), avaliados 3 meses após a alta. As variáveis ​​preditoras primárias incluem: dias de bloqueio neuromuscular, dias recebendo corticosteroides, dias com delirium (CAP-D > 9120-124) e dias em VM, modelados como variáveis ​​ordinais. Variáveis ​​de confusão adicionais serão consideradas com a seleção conforme descrito nos objetivos anteriores. Termos de interação multiplicativa serão considerados para inclusão (ou seja, corticosteróides*bloqueio neuromuscular).

A3.H3. O REDvent será associado de forma independente com uma melhor recuperação do estado respiratório basal, estado funcional e recuperação da QVRS 3 meses após a alta da UTI.

Análise: Os investigadores examinarão diretamente a mudança de PEDsQL desde a linha de base e a mudança de FSS desde a linha de base em 3 meses de acompanhamento em pacientes REDvent e controle usando testes Mann Whitney U. A porcentagem de crianças que atingem a necessidade pulmonar basal aos 3 meses será comparada entre os grupos mencionados anteriormente com um teste de qui-quadrado. Na modelagem de regressão linear multivariada, os investigadores examinarão a relação independente entre os braços de intervenção REDvent e a mudança nos resultados FSS e HRQL usando os métodos detalhados nos objetivos anteriores. Além disso, o braço da fase aguda de cuidados habituais (ausência de exposição a REDvent) será considerado como um fator de risco independente nos modelos de regressão logística multivariável descritos em A3.H2 sobre os resultados categóricos descritos acima.