Durvalumab 在非肌层浸润性膀胱癌中的疗效

纳入标准：

1. 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如，美国的 HIPAA，欧盟的欧盟数据隐私指令）
2. 入学时年龄 > 18 岁
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
4. 体重>30kg

5. 高级、非肌肉浸润性尿路上皮癌的诊断。 高级别癌包括以下类型

   1. TaG3
   2. T1G3
   3. 独联体

6. 具有上述类型组合或除高级成分外还包含低级成分的肿瘤是可以接受的。 卡介苗 (BCG) 治疗对足够的 BCG 暴露难治的疾病。 BCG难治性疾病定义为

   1. 如果在 BCG 治疗期间出现高级别肿瘤
   2. 如果在三个月时出现高级别、非肌肉浸润性乳头状肿瘤
   3. 如果 CIS（伴有或不伴有乳头状肿瘤）在 3 个月和 6 个月时出现 充分暴露定义为 6 次 BCG 诱导剂量中的至少 5 次。 可以根据当地实践使用维持或再诱导，但对于充分暴露的定义而言并不是强制性的。
7. 对 BCG 治疗初始反应后的高度复发。

8. 不能耐受足够 BCG 暴露的患者，定义为

   1. 少于 5 次 BCG 诱导治疗滴注
   2. 不超过一个周期的 BCG 维持治疗
9. 受试者可能在接受 BCG 之前或之后接受过其他膀胱内或全身治疗 XML 文件标识符：goagJWHcccRmyt+fBE00IC1ok+0= 第 12/26 页 NMIBC 或 CIS，只要他们符合上述 BCG 难治性疾病的标准。
10. 受试者不是立即进行膀胱切除术的候选人或已选择不接受该程序。

11. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

    1. 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
    2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/mm3
    3. 血小板计数 >100,000/mm3
    4. 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被允许。
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤ 5x ULN
    6. 通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，血清肌酐 Cl > 40 mL/min

12. 女性绝经前受试者的绝经后状态或阴性尿液或血清妊娠试验的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    1. 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    2. ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
13. 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进

排除标准：

1. 上尿路或前列腺尿道疾病
2. QTcF 值 >470 毫秒的心电图
3. 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究
4. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
5. 在研究药物首次给药前 14 天内收到最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）。 如果研究药物首次给药前超过 14 天，则允许术后立即膀胱内滴注表柔比星或丝裂霉素 C。
6. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级 神经病变≥2 级的受试者将在咨询研究医师。 只有在与研究医师协商后，才可以纳入具有无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加剧的不可逆毒性的受试者。
7. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 对于非癌症相关病症（例如，激素替代疗法）同时使用激素疗法是可以接受的。
8. 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
9. 同种异体器官移植史。
10. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿性多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）——协议中有更多细节。
11. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
12. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，协议中描述的例外情况
13. 软脑膜癌病史
14. 活动性原发性免疫缺陷病史
15. 活动性感染包括肺结核、乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒。 具有过去或已解决的 HBV 感染的受试者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格（详见协议中的详细信息）
16. 在第一剂 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，方案中描述的例外情况
17. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：受试者，如果登记，在接受 IP 时和最后一剂 IP 后最多 30 天内不应接种活疫苗。
18. 怀孕或哺乳期的女性受试者或具有生殖潜力的男性或女性受试者从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天不愿采用有效的节育措施。
19. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
20. 先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。