Эффективность дурвалумаба при неинвазивном раке мочевого пузыря

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне (например, HIPAA в США, Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст > 18 лет на момент начала исследования
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
4. Масса тела >30 кг

5. Диагноз высокой степени злокачественности неинвазивной уротелиальной карциномы. Высокозлокачественная карцинома включает следующие типы

   1. ТаГ3
   2. T1G3
   3. СНГ

6. Опухоли с комбинациями вышеперечисленных типов или содержащие компоненты низкой степени злокачественности в дополнение к компоненту высокой степени злокачественности являются приемлемыми. Заболевание, рефрактерное к терапии бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) при адекватном воздействии БЦЖ. Болезнь, рефрактерная к БЦЖ, определяется как

   1. Если опухоль высокой степени злокачественности появляется во время терапии БЦЖ
   2. Если папиллярная опухоль высокой степени злокачественности, не инвазирующая мышцы, присутствует через три месяца
   3. Если CIS (с сопутствующей папиллярной опухолью или без нее) присутствует через три и шесть месяцев Адекватное воздействие определяется как минимум 5 из 6 вводных доз БЦЖ. Поддержание или повторная индукция могут использоваться в соответствии с местной практикой, но не являются обязательными для определения адекватного воздействия.
7. Рецидив высокой степени после первоначального ответа на терапию БЦЖ.

8. Пациенты с непереносимостью адекватного воздействия БЦЖ, определяемые как

   1. менее 5 инстилляций индукционной терапии БЦЖ
   2. Не более одного цикла поддерживающей терапии БЦЖ
9. Субъекты могли получать другие внутрипузырные или системные методы лечения.
10. Субъекты не являются кандидатами на немедленную цистэктомию или решили не проходить эту процедуру.

11. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 на мм3
    3. Количество тромбоцитов >100 000 на мм3
    4. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
    5. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
    6. Cl креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина

12. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    1. Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    2. Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
13. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Заболевание верхних мочевыводящих путей или предстательной железы уретры
2. ЭКГ со значением QTcF >470 мс
3. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
4. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
5. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другое исследуемое средство) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Немедленная послеоперационная внутрипузырная инстилляция эпирубицина или митомицина С разрешена, если это произошло более чем за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
6. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Субъекты с невропатией Grade ≥2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с Учебный врач. Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
7. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
8. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
9. История аллогенной трансплантации органов.
10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]) - подробнее в протоколе.
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
12. История другого первичного злокачественного новообразования с исключениями, описанными в протоколе
13. История лептоменингеального карциноматоза
14. История активного первичного иммунодефицита
15. Активная инфекция, включая туберкулез, гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека. Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV имеют право. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС (подробности см. в протоколе).
16. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключениями, описанными в протоколе.
17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание. Субъекты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
18. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.