Wirksamkeit von Durvalumab bei nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. HIPAA in den USA, EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt werden
2. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
4. Körpergewicht >30kg

5. Diagnose eines hochgradigen, nicht muskelinvasiven Urothelkarzinoms. Hochgradiges Karzinom umfasst die folgenden Typen

   1. Tag3
   2. T1G3
   3. GUS

6. Tumore mit Kombinationen der oben genannten Typen oder Tumoren, die neben der hochgradigen Komponente niedriggradige Komponenten enthalten, sind akzeptabel. Krankheit, die gegenüber einer Therapie mit Bacillus Calmette Guerin (BCG) bei adäquater BCG-Exposition refraktär ist. BCG-refraktäre Erkrankung ist definiert als

   1. Wenn während der BCG-Therapie ein hochgradiger Tumor auftritt
   2. Wenn nach drei Monaten ein hochgradiger, nicht muskelinvasiver papillärer Tumor vorliegt
   3. Wenn CIS (mit oder ohne begleitenden papillären Tumor) nach drei und sechs Monaten vorliegt Eine angemessene Exposition ist definiert als mindestens 5 von 6 BCG-Induktionsdosen. Wartung oder Reinduktion können gemäß der örtlichen Praxis verwendet werden, sind jedoch nicht zwingend für die Definition einer angemessenen Exposition.
7. Hochgradiges Rezidiv nach anfänglichem Ansprechen auf die BCG-Therapie.

8. Patienten, die eine ausreichende BCG-Exposition nicht vertragen, definiert als

   1. weniger als 5 Instillationen der BCG-Induktionstherapie
   2. Nicht mehr als ein Zyklus der BCG-Erhaltungstherapie
9. Die Probanden haben möglicherweise andere intravesikale oder systemische Therapien XML File Identifier: goagJWHcccRmyt+fBE00IC1ok+0= Seite 12/26 für NMIBC oder CIS vor oder nach Erhalt von BCG erhalten, solange sie die oben genannten Kriterien für eine BCG-refraktäre Erkrankung erfüllen.
10. Die Probanden sind keine Kandidaten für eine sofortige Zystektomie oder haben sich entschieden, sich dem Verfahren nicht zu unterziehen.

11. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 pro mm3
    3. Thrombozytenzahl >100.000 pro mm3
    4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    6. Serum-Kreatinin Cl > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

12. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Probanden. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    1. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
    2. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
13. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

1. Erkrankung der oberen Harnwege oder der prostatischen Harnröhre
2. EKG mit QTcF-Wert >470 ms
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen
4. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
5. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine sofortige postoperative intravesikale Instillation von Epirubicin oder Mitomycin C ist zulässig, wenn sie mehr als 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfolgt ist.
6. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten Patienten mit Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem von Fall zu Fall bewertet Studienarzt. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
7. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
8. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
9. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
10. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]) – weitere Details im Protokoll.
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
12. Geschichte einer anderen primären Malignität mit Ausnahmen, die im Protokoll beschrieben sind
13. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
15. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder humanem Immunschwächevirus. Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv für Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-RNA negativ ist (siehe Einzelheiten im Protokoll).
16. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis mit Ausnahmen, die im Protokoll beschrieben sind
17. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Probanden sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
18. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
20. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.