Efficacité du durvalumab dans le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, HIPAA aux États-Unis, directive européenne sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
4. Poids corporel> 30 kg

5. Diagnostic de carcinome urothélial non invasif musculaire de haut grade. Le carcinome de haut grade comprend les types suivants

   1. TaG3
   2. T1G3
   3. CEI

6. Les tumeurs avec des combinaisons des types ci-dessus ou contenant des composants de bas grade en plus du composant de haut grade sont acceptables. Maladie réfractaire à la thérapie Bacillus Calmette Guerin (BCG) à une exposition adéquate au BCG. La maladie réfractaire au BCG est définie comme

   1. Si une tumeur de haut grade apparaît pendant le traitement par BCG
   2. Si une tumeur papillaire de haut grade, non envahissante sur le plan musculaire, est présente à trois mois
   3. Si un CIS (avec ou sans tumeur papillaire concomitante) est présent à trois et six mois Une exposition adéquate est définie comme un minimum de 5 doses d'induction du BCG sur 6. L'entretien ou la réinduction peuvent être utilisés selon les pratiques locales mais ne sont pas obligatoires pour la définition d'une exposition adéquate.
7. Récidive de haut grade après une réponse initiale au traitement par le BCG.

8. Patients intolérants à une exposition adéquate au BCG, définie comme

   1. moins de 5 instillations de traitement d'induction par le BCG
   2. Pas plus d'un cycle de thérapie BCG d'entretien
9. Les sujets peuvent avoir reçu d'autres thérapies intravésicales ou systémiques pour le NMIBC ou le CIS avant ou après avoir reçu le BCG, tant qu'ils répondent aux critères susmentionnés pour la maladie réfractaire au BCG.
10. Les sujets ne sont pas candidats à une cystectomie immédiate ou ont choisi de ne pas subir la procédure.

11. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
    2. Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1500 par mm3
    3. Numération plaquettaire > 100 000 par mm3
    4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
    6. Créatinine sérique Cl > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

12. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    1. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    2. Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
13. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

1. Maladie des voies urinaires supérieures ou de l'urètre prostatique
2. ECG avec valeur QTcF > 470 ms
3. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines
4. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
5. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'instillation intravésicale postopératoire immédiate d'épirubicine ou de mitomycine C est autorisée si elle a eu lieu plus de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
6. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion Les sujets atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le Médecin d'étude. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
7. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable.
8. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
9. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
10. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]) - plus de détails dans le protocole.
11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
12. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire avec des exceptions décrites dans le protocole
13. Antécédents de carcinose leptoméningée
14. Antécédents d'immunodéficience primaire active
15. Infection active, y compris tuberculose, hépatite B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine. Les sujets ayant une infection passée ou résolue par le VHB sont éligibles. Les sujets positifs pour l'anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC (voir les détails dans le protocole)
16. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab avec les exceptions décrites dans le protocole
17. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
18. Sujets féminins enceintes ou qui allaitent ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
19. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
20. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.