Eficácia do Durvalumabe no Câncer de Bexiga Não Músculo Invasivo

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, HIPAA nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
4. Peso corporal >30kg

5. Diagnóstico de carcinoma urotelial não invasivo de alto grau. O carcinoma de alto grau inclui os seguintes tipos

   1. TaG3
   2. T1G3
   3. CEI

6. Tumores com combinações dos tipos acima ou contendo componentes de baixo grau além do componente de alto grau são aceitáveis. Doença refratária à terapia com Bacillus Calmette Guerin (BCG) para exposição adequada ao BCG. A doença refratária ao BCG é definida como

   1. Se tumor de alto grau aparecer durante a terapia com BCG
   2. Se tumor papilar não invasivo de alto grau estiver presente em três meses
   3. Se CIS (com ou sem tumor papilar concomitante) estiver presente aos três e seis meses A exposição adequada é definida como um mínimo de 5 das 6 doses de indução de BCG. Μmanutenção ou reindução podem ser usadas de acordo com a prática local, mas não são obrigatórias para a definição de exposição adequada.
7. Recorrência de alto grau após uma resposta inicial à terapia com BCG.

8. Pacientes intolerantes à exposição adequada ao BCG, definidos como

   1. menos de 5 instilações de terapia de indução de BCG
   2. Não mais do que um ciclo de terapia de manutenção com BCG
9. Os indivíduos podem ter recebido outras terapias intravesicais ou sistêmicas Identificador de arquivo XML: goagJWHcccRmyt+fBE00IC1ok+0= Página 12/26 para NMIBC ou CIS antes ou depois de receber BCG, desde que atendam aos critérios acima mencionados para doença refratária ao BCG.
10. Os indivíduos não são candidatos à cistectomia imediata ou optaram por não se submeter ao procedimento.

11. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500 por mm3
    3. Contagem de plaquetas >100.000 por mm3
    4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
    6. Creatinina sérica Cl>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina

12. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    1. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    2. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
13. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Doença do trato urinário superior ou uretra prostática
2. ECG com valor de QTcF >470 ms
3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
4. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista
5. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. A instilação intravesical pós-operatória imediata de epirrubicina ou mitomicina C é permitida se ocorrer mais de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão Indivíduos com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo. Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
7. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
8. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
9. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]) - mais detalhes no protocolo.
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
12. História de outra malignidade primária com exceções descritas no protocolo
13. História de carcinomatose leptomeníngea
14. História de imunodeficiência primária ativa
15. Infecção ativa, incluindo tuberculose, hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana. Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV (ver detalhes no protocolo)
16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe com exceções descritas no protocolo
17. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
18. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe.
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
20. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.