Eficacia de durvalumab en el cáncer de vejiga no músculo-invasivo

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, HIPAA en los EE. UU., Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
4. Peso corporal >30 kg

5. Diagnóstico de carcinoma urotelial no músculo invasivo de alto grado. El carcinoma de alto grado incluye los siguientes tipos

   1. TaG3
   2. T1G3
   3. CEI

6. Son aceptables los tumores con combinaciones de los tipos anteriores o que contienen componentes de bajo grado además del componente de alto grado. Enfermedad refractaria a la terapia con Bacillus Calmette Guerin (BCG) a una exposición adecuada a BCG. La enfermedad refractaria a BCG se define como

   1. Si aparece un tumor de alto grado durante la terapia con BCG
   2. Si el tumor papilar de alto grado no músculo-invasivo está presente a los tres meses
   3. Si el CIS (con o sin tumor papilar concomitante) está presente a los tres y seis meses La exposición adecuada se define como un mínimo de 5 de las 6 dosis de inducción de BCG. El mantenimiento o la reinducción se pueden utilizar de acuerdo con la práctica local, pero no son obligatorios para la definición de exposición adecuada.
7. Recurrencia de alto grado después de una respuesta inicial a la terapia con BCG.

8. Pacientes intolerantes a la exposición adecuada a BCG, definida como

   1. menos de 5 instilaciones de terapia de inducción con BCG
   2. No más de un ciclo de terapia de mantenimiento con BCG
9. Los sujetos pueden haber recibido otras terapias intravesicales o sistémicas para NMIBC o CIS antes o después de recibir BCG, siempre que cumplan con los criterios mencionados anteriormente para enfermedad refractaria a BCG.
10. Los sujetos no son candidatos para una cistectomía inmediata o han elegido no someterse al procedimiento.

11. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm3
    3. Recuento de plaquetas >100.000 por mm3
    4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN
    6. Cl de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina

12. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para mujeres premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    1. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    2. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
13. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad del tracto urinario superior o uretra prostática
2. ECG con valor QTcF >470 ms
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
4. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
5. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la instilación intravesical posoperatoria inmediata de epirubicina o mitomicina C si ocurrió más de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. Los sujetos con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Médico del estudio. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
7. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
8. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
9. Historia del trasplante alogénico de órganos.
10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]) - más detalles en protocolo.
11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
12. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria con las excepciones descritas en el protocolo
13. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
15. Infección activa que incluye tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana. Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC (ver detalles en el protocolo)
16. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab con las excepciones descritas en el protocolo
17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los sujetos, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
18. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
19. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
20. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.