Talimogene Laherparepvec 与 Atezolizumab 联合治疗早期乳腺癌 (PROMETEO)

患者纳入标准

1. 在开始特定协议程序之前，根据当地监管要求对所有研究程序签署知情同意书。
2. 知情同意时年龄≥18岁的女性患者。

3. 经组织学确诊的非转移性原发性浸润性乳腺癌，具有以下所有特征：

   • TNBC 或管腔 B 样/HER2 阴性乳腺癌。
   • 至少有1个病灶在至少1个维度上可以准确连续测量，并且磁共振成像（MRI）测量的最长直径≥10mm。
   • 符合初次手术条件的乳腺癌
   • 在多灶性/多中心肿瘤的情况下，最大的病灶必须≥ 15 mm，并指定为所有后续肿瘤评估的“目标”病灶。

4. ER、PgR 和 HER2 肿瘤测定根据 ASCO/CAP 指南在当地评估：

   • TNBC 定义为：ER 和 PR 阴性定义为 IHC 核染色 <1% 且 HER2 阴性。

   • Luminal B-like/HER2 阴性定义为：

     • ER 或 PR 阳性定义为 IHC 核染色≥1% 且 HER2 阴性且局部 Ki-67 ≥20% 或
5. 患者必须患有可注射和活检疾病（直接注射或超声引导）。
6. 完成 NCCN 指南推荐的基于蒽环类/紫杉烷类新辅助治疗方案总剂量的 ≥ 80%。 允许将卡铂添加到紫杉烷中。
7. ECOG 体能状态为 0 或 1。

8. 在入组前 14 天内确定有足够的器官功能，定义如下：

   • 血液学

     • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
     • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
     • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（允许输红细胞和/或促红细胞生成素）

   • 肾脏

     o 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，或 24 小时肌酐清除率≥ 60 mL/min（对于肌酐水平 > 1.5 x ULN 的受试者）。 （注意：如果基线血清肌酐在正常范围内，则不需要确定肌酐清除率。 应根据机构标准计算肌酐清除率）。

   • 肝脏

     • 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者
     • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN
     • 凝血 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 x ULN
9. 部分凝血活酶时间 (PTT) 或活化 PTT (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
10. 没有任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会或地理情况；这些情况应在试验登记前与患者讨论。
11. 有生育能力的女性受试者应在入组前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿妊娠试验呈阳性或不能确定为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
12. 解决先前抗癌治疗或外科手术对 NCI CTCAE 版本 4.0 ≤ 1 级的所有急性毒性作用（脱发或其他毒性不被研究者酌情考虑为患者的安全风险）。

患者排除标准

1. NAC 后不能手术的局部晚期乳腺癌。
2. 转移性（IV 期）乳腺癌。
3. 双侧浸润性乳腺癌。
4. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 抗体或抗 CTLA-4 抗体化合物、T-VEC 或任何其他溶瘤免疫疗法进行治疗。
5. 先前使用肿瘤疫苗治疗。
6. 目前正在接受另一种研究设备或研究药物的治疗，或自结束另一种研究设备或研究药物治疗后不到 28 天。

7. 症状性自身免疫性肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他症状性自身免疫性疾病的病史或证据，或在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或综合征（即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 但有以下例外：

   • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
   • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
   • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

   皮疹必须覆盖体表的 10%。 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇。

   在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性恶化。

8. 活动性疱疹性皮肤损伤或疱疹感染的既往并发症（例如 疱疹性角膜炎或脑炎），并且不得需要使用抗疱疹药物进行间歇或长期治疗（例如 阿昔洛韦），间歇性局部使用除外。
9. 在入组前 28 天内或最后一剂 atezolizumab 后 5 个月内接种过活疫苗。

10. 具有临床意义的免疫抑制的证据，例如：

    • 免疫缺陷的诊断
    • 并发机会性感染
    • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周）或在研究治疗首次给药前 7 天内，包括口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者将不会被排除在研究之外。

11. 心肺功能障碍定义为：

    • 尽管进行了最佳医疗管理，仍未控制高血压（收缩压 >150 mm Hg 和/或舒张压 > 100 mm Hg）。
    • 不能充分控制的心绞痛或严重的心律失常不能通过足够的药物控制。
    • 症状性充血性心力衰竭 (CHF) 病史：根据 NCI CTCAE 4.0 版 ≥ 3 级或纽约健康协会 ≥ II 级（NYHA 标准）。
    • 入组前 6 个月内发生过心肌梗塞。
    • 由于晚期恶性肿瘤或其他需要持续氧疗的疾病的并发症，目前在静息时出现呼吸困难
12. 当前严重的、不受控制的全身性疾病（例如 有临床意义的心血管、肺部或代谢性疾病；伤口愈合障碍；溃疡;骨折）。
13. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。 允许留置导管（例如 PleurX）的患者。
14. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 1.5 mmol/L，钙 12 mg/dL 或校正血清钙 ULN）
15. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
16. 入组前约 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤，或预计在研究治疗过程中需要进行重大手术。
17. 并发、严重、不受控制的感染或目前已知感染 HIV 或活动性乙型肝炎和/或丙型肝炎。
18. 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗，预防性抗生素除外
19. 有已知的活动性结核杆菌病史
20. 女性受试者怀孕或哺乳，或计划在研究治疗期间和末次服用 talimogene laherparepvec 后 3 个月或末次服用 atezolizumab 后 5 个月（以较晚者为准）怀孕

21. 有生育能力的女性受试者在研究治疗期间和末次服用 talimogene laherparepvec 后 3 个月或末次服用 atezolizumab 后 5 个月（以较晚者为准）期间不愿使用可接受的有效避孕方法。 注：无生育能力的女性定义为：

    • 绝经后（定义为至少 12 个月没有月经，没有其他医学原因；对于 < 45 岁的女性，绝经后范围内的高促卵泡激素 (FSH) 水平可用于确认未绝经的女性处于绝经后状态使用激素避孕药或激素替代疗法。 如果没有闭经 12 个月，单次 FSH 测量是不够的。） 或者
    • 在筛选前至少 6 周进行过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或双侧输卵管结扎/闭塞术；或者
    • 患有无法生育的先天性或后天性疾病。

    注意：知情同意书和附录 A 中定义了可接受的有效避孕方法。

22. 受试者已知对给药期间要施用的任何产品或成分敏感
23. 研究者评估不能或不愿遵守方案的要求。
24. 筛选前 5 年内有其他恶性肿瘤病史，适当治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或 I 期子宫癌除外。
25. 根据研究者的判断，可能会干扰研究的进行、反应评估或知情同意的重大合并症的历史。