Skojarzenie Talimogenu Laherparepvec z Atezolizumabem we wczesnym raku piersi (PROMETEO)

Kryteria włączenia pacjentów

1. Pisemna świadoma zgoda na wszystkie procedury badania zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Pacjentki w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.

3. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie pierwotnego inwazyjnego gruczolakoraka piersi bez przerzutów, ze wszystkimi następującymi cechami:

   • TNBC lub luminalny rak piersi typu B/HER2-ujemny.
   • Co najmniej 1 zmiana, którą można dokładnie i seryjnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze i której najdłuższa średnica wynosi ≥ 10 mm mierzona metodą rezonansu magnetycznego (MRI).
   • Rak piersi kwalifikujący się do pierwotnej operacji
   • W przypadku guza wieloogniskowego/wieloośrodkowego, największa zmiana musi mieć ≥ 15 mm i zostać uznana za „docelową” zmianę we wszystkich kolejnych ocenach guza.

4. Określenie ER, PgR i HER2 guza według wytycznych ASCO/CAP ocenianych lokalnie:

   • TNBC zdefiniowano jako: ER i PR ujemne zdefiniowano jako barwienie jąder IHC <1% ORAZ HER2 ujemne.

   • Luminal B-podobny/HER2 ujemny zdefiniowany jako:

     • ER lub PR dodatni zdefiniowany jako barwienie jądrowe IHC ≥1% ORAZ HER2 ujemny ORAZ miejscowy Ki-67 ≥20% lub
5. Pacjent musi mieć chorobę, którą można wstrzykiwać i biopsować (bezpośrednie wstrzyknięcie lub pod kontrolą USG).
6. Ukończono ≥ 80% całkowitej dawki schematu neoadjuwantowego opartego na antracyklinach/taksanach, zalecanego przez wytyczne NCCN. Dopuszcza się dodanie karboplatyny do taksanu.
7. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

8. Odpowiednia czynność narządów stwierdzona w ciągu 14 dni przed włączeniem, zdefiniowana w następujący sposób:

   • Hematologiczne

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (dozwolona transfuzja krwinek czerwonych i/lub erytropoetyna)

   • Nerkowy

     o Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN. (Uwaga: klirensu kreatyniny nie trzeba oznaczać, jeśli wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy mieści się w granicach normy. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym).

   • Wątrobiany

     • bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjenta ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
     • aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN
     • Koagulacja Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN
9. Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub PTT po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN
10. Brak jakiejkolwiek sytuacji psychologicznej, rodzinnej, socjologicznej lub geograficznej potencjalnie utrudniającej przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; sytuacje te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
11. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli test ciążowy z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
12. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE w wersji 4.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).

Kryteria wykluczenia pacjenta

1. Nieoperacyjny miejscowo zaawansowany rak piersi po NAC.
2. Rak piersi z przerzutami (stadium IV).
3. Obustronny inwazyjny rak piersi.
4. Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem anty-CTLA-4, T-VEC lub jakąkolwiek inną immunoterapią onkolityczną.
5. Wcześniejsza terapia szczepionką przeciwnowotworową.
6. Obecnie leczony za pomocą innego eksperymentalnego urządzenia lub badanego leku lub mniej niż 28 dni od zakończenia leczenia za pomocą innego eksperymentalnego urządzenia lub badanego leku.

7. Historia lub objawy objawowego autoimmunologicznego zapalenia płuc, zapalenia kłębuszków nerkowych, zapalenia naczyń lub innej objawowej choroby autoimmunologicznej lub czynnej choroby lub zespołu autoimmunologicznego, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). z następującymi wyjątkami:

   • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
   • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
   • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

   Wysypka musi pokrywać 10% powierzchni ciała. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.

   Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

8. Aktywne opryszczkowe zmiany skórne lub wcześniejsze powikłania zakażenia opryszczkowego (np. opryszczkowe zapalenie rogówki lub zapalenie mózgu) i nie może wymagać okresowego lub przewlekłego leczenia lekiem przeciwopryszczkowym (np. acyklowir), inne niż przerywane stosowanie miejscowe.
9. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed włączeniem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.

10. Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak:

    • diagnostyka niedoboru odporności
    • współistniejąca infekcja oportunistyczna
    • otrzymujący ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną (> 2 tygodnie) lub w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, w tym doustne dawki steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie zostaną wykluczeni z badania.

11. Dysfunkcja krążeniowo-oddechowa zdefiniowana przez:

    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe > 100 mm Hg) pomimo optymalnego postępowania medycznego.
    • Niewystarczająco kontrolowana dławica piersiowa lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane odpowiednimi lekami.
    • Historia objawowej zastoinowej niewydolności serca (CHF): stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE wersja 4.0 lub klasa ≥ II New York Health Association (kryteria NYHA).
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Obecna duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub innej choroby wymagającej ciągłej tlenoterapii
12. Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, płucna lub metaboliczna; zaburzenia gojenia się ran; wrzody; pęknięcie kości).
13. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.
14. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego 1,5 mmol/l, stężenie wapnia 12 mg/dl lub skorygowana GGN wapnia w surowicy)
15. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
16. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu około 28 dni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie leczenia w ramach badania.
17. Współistniejące, ciężkie, niekontrolowane zakażenia lub obecnie znane zakażenie wirusem HIV lub czynne zapalenie wątroby typu B i (lub) zapalenie wątroby typu C.
18. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem profilaktycznych antybiotyków
19. Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis
20. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w trakcie badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce talimogenu laherparepwek lub 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później

21. Kobieta w wieku rozrodczym, która nie chce stosować akceptowalnych metod skutecznej antykoncepcji podczas leczenia w ramach badania oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek lub 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Uwaga: Kobiety nie mogące zajść w ciążę są definiowane jako:

    • pomenopauzalny (zdefiniowany jako co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej; u kobiet w wieku < 45 lat wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym może być użyty do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet nie stosowanie antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający). LUB
    • przeszły histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne podwiązanie/okluzję jajowodów co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym; LUB
    • ma wrodzoną lub nabytą wadę uniemożliwiającą zajście w ciążę.

    Uwaga: Akceptowalne metody skutecznej antykoncepcji zostały określone w formularzu świadomej zgody oraz w Załączniku A.

22. Pacjent ma znaną wrażliwość na którykolwiek z produktów lub składników, które mają być podawane podczas dawkowania
23. Ocena badacza, że ​​nie jest w stanie lub nie chce spełnić wymagań protokołu.
24. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub raka macicy w stadium I.
25. Historia istotnych chorób współistniejących, które w ocenie badacza mogą zakłócać prowadzenie badania, ocenę odpowiedzi lub uzyskanie świadomej zgody.