Talimogene Laherparepvec kombinációja atezolizumabbal korai emlőrákban (PROMETEO)

Betegfelvételi kritériumok

1. Írásbeli, tájékozott hozzájárulás minden vizsgálati eljáráshoz a helyi szabályozási követelményeknek megfelelően, a konkrét protokolleljárások megkezdése előtt.
2. A nőbetegek életkora ≥18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.

3. Nem áttétes primer invazív emlő adenokarcinóma szövettanilag igazolt diagnózisa, amely a következő jellemzők mindegyikével rendelkezik:

   • TNBC vagy luminalis B-szerű/HER2-negatív emlőrák.
   • Legalább 1 olyan elváltozás, amely pontosan és sorozatosan legalább 1 dimenzióban mérhető, és amelynek mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérve a legnagyobb átmérője ≥ 10 mm.
   • Elsődleges műtétre alkalmas emlőrák
   • Multifokális/multicentrikus daganat esetén a legnagyobb léziónak ≥ 15 mm-nek kell lennie, és minden további tumorértékelésnél „cél” léziónak kell lennie.

4. Az ER, PgR és HER2 tumor meghatározása ASCO/CAP irányelvekkel, helyileg értékelve:

   • A TNBC meghatározása: ER és PR negatív, IHC nukleáris festődés <1% ÉS HER2 negatív.

   • Luminális B-szerű/HER2 negatív meghatározása:

     • ER vagy PR pozitív, mint IHC nukleáris festődés ≥1% ÉS HER2 negatív ÉS lokális Ki-67 ≥20% vagy
5. A betegnek injektálható és biopsziás betegségben kell szenvednie (közvetlen injekcióval vagy ultrahanggal vezérelve).
6. Az NCCN irányelvei által javasolt antraciklin/taxán alapú neoadjuváns kezelés ≥ 80%-os összdózisa. Karboplatin hozzáadása taxánhoz megengedett.
7. ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.

8. A felvételt megelőző 14 napon belül meghatározott megfelelő szervfunkció, az alábbiak szerint:

   • Hematológiai

     • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (vörösvérsejt transzfúzió és/vagy eritropoetin megengedett)

   • Vese

     o A szérum kreatininszintje ≤ a normál felső határának 1,5-szerese (ULN), vagy a 24 órás kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5 x ULN. (Megjegyzés: A kreatinin-clearance-t nem kell meghatározni, ha a kiindulási szérum kreatinin a normál határokon belül van. A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani).

   • Máj

     • szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin ≤ ULN olyan alanynál, akinek összbilirubin szintje > 1,5 x ULN
     • aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN
     • Koaguláció Nemzetközi normalizációs arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Részleges tromboplasztin idő (PTT) vagy aktivált PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi helyzet hiánya, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a helyzeteket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt.
11. A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végeznie a felvételt megelőző 72 órán belül. Ha a vizelet terhességi tesztje pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
12. A korábbi rákellenes terápia vagy sebészeti beavatkozások összes akut toxikus hatásának az NCI CTCAE 4.0 verziója ≤ 1 fokozatra történő feloldása (kivéve az alopeciát vagy más toxicitást, amelyet a vizsgáló belátása szerint nem tekintenek biztonsági kockázatnak a beteg számára).

Beteg kizárási kritériumok

1. Inoperábilis lokálisan előrehaladott emlőrák NAC után.
2. Áttétes (IV. stádiumú) emlőrák.
3. Kétoldali invazív emlőrák.
4. Előzetes terápia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 antitesttel vagy anti-CTLA-4 antitest vegyülettel, T-VEC-vel vagy bármilyen más onkolitikus immunterápiával.
5. Előzetes terápia tumorvakcinával.
6. Jelenleg egy másik vizsgálati eszközzel vagy vizsgálati gyógyszerrel kezelik, vagy kevesebb mint 28 nap telt el a másik vizsgálati eszközzel vagy vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés befejezése óta.

7. Tüneti autoimmun pneumonitis, glomerulonephritis, vasculitis vagy egyéb tüneti autoimmun betegség, vagy aktív autoimmun betegség vagy szindróma anamnézisében vagy bizonyítékaiban, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek használatával). a következő kivételekkel:

   • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek.
   • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
   • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

   A kiütésnek a testfelület 10%-át kell fednie. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség.

   Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.

8. Aktív herpeszes bőrelváltozások vagy a herpetikus fertőzés korábbi szövődményei (pl. herpetikus keratitis vagy encephalitis), és nem igényelhet időszakos vagy krónikus kezelést herpeszellenes gyógyszerrel (pl. acyclovir), kivéve az időszakos helyi alkalmazást.
9. Élő vakcinát kapott a felvételt megelőző 28 napon belül vagy az utolsó atezolizumab adag után 5 hónapon belül.

10. Klinikailag jelentős immunszuppresszió bizonyítékai, például:

    • immunhiány diagnózisa
    • egyidejű opportunista fertőzés
    • szisztémás immunszuppresszív terápiában részesülő (> 2 hét) vagy a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 7 napon belül, beleértve a napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű orális szteroid dózisokat. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség.

11. Kardiopulmonális diszfunkció, amelyet a következők határoznak meg:

    • Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés > 150 Hgmm és/vagy diasztolés > 100 Hgmm) az optimális orvosi kezelés ellenére.
    • Nem megfelelően kontrollált angina vagy súlyos szívritmuszavar, amely nem szabályozható megfelelő gyógyszeres kezeléssel.
    • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF) anamnézisében: Grade ≥ 3 per NCI CTCAE 4.0 verzió vagy Class ≥ II New York Health Association (NYHA kritériumok).
    • Szívinfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
    • Jelenlegi nehézlégzés nyugalomban előrehaladott rosszindulatú daganat vagy egyéb folyamatos oxigénterápiát igénylő betegség szövődményei miatt
12. Jelenlegi súlyos, kontrollálatlan szisztémás betegség (pl. klinikailag jelentős szív- és érrendszeri, tüdő- vagy anyagcsere-betegség; sebgyógyulási zavarok; fekélyek; csonttörések).
13. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban). Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek.
14. Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium 1,5 mmol/l, kalcium 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium ULN)
15. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
16. Súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a beiratkozást megelőző körülbelül 28 napon belül, vagy a vizsgálati kezelés során várhatóan jelentős műtétre lesz szükség.
17. Egyidejű, súlyos, nem kontrollált fertőzések vagy jelenleg ismert HIV-fertőzés vagy aktív hepatitis B és/vagy hepatitis C.
18. Terápiás orális vagy intravénás antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, a profilaktikus antibiotikumok kivételével
19. Ismert aktív Bacillus tuberculosis kórtörténete
20. Női alany terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez a vizsgálati kezelés alatt és a talimogén laherparepvec utolsó adagját követő 3 hónapig vagy az atezolizumab utolsó adagja után 5 hónapig, attól függően, hogy melyik következik be később.

21. Fogamzóképes nő, aki nem hajlandó elfogadható hatékony fogamzásgátlási módszer(eke)t alkalmazni a vizsgálati kezelés alatt és a talimogén laherparepvec utolsó adagját követő 3 hónapig vagy az atezolizumab utolsó adagja után 5 hónapig, attól függően, hogy melyik következik be. Megjegyzés: A nem fogamzóképes nők a következők:

    • posztmenopauzális (a definíció szerint legalább 12 hónap menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül; 45 év alatti nőknél a posztmenopauzás tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint alkalmazható a posztmenopauzás állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem hormonális fogamzásgátlás vagy hormonpótló terápia alkalmazása. 12 hónapos amenorrhoea hiányában egyetlen FSH-mérés nem elegendő.) VAGY
    • legalább 6 héttel a szűrés előtt méheltávolítás és/vagy kétoldali peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy bilaterális petevezeték lekötés/elzáródás volt; VAGY
    • veleszületett vagy szerzett állapota akadályozza a gyermekvállalást.

    Megjegyzés: A hatékony fogamzásgátlás elfogadható módszereit a beleegyező nyilatkozat és az A. függelék határozzák meg.

22. Az alany ismerten érzékeny az adagolás során beadandó bármely termékre vagy összetevőre
23. A vizsgáló értékelése, hogy nem tud vagy nem hajlandó megfelelni a protokoll követelményeinek.
24. Egyéb rosszindulatú daganat a kórtörténetben a szűrést megelőző 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinómát, in situ méhnyakrákot, nem melanómás bőrkarcinómát vagy I. stádiumú méhrákot.
25. Jelentős társbetegségek anamnézisében, amelyek a vizsgáló megítélése szerint megzavarhatják a vizsgálat lefolytatását, a válasz értékelését vagy tájékozott beleegyezés esetén.