Combinación de talimogén laherparepvec con atezolizumab en cáncer de mama temprano (PROMETEO)

Criterios de inclusión de pacientes

1. Consentimiento informado por escrito para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Pacientes mujeres con edad ≥18 años al momento del consentimiento informado.

3. Diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma primario invasivo de mama no metastásico, con todas las características siguientes:

   • TNBC o cáncer de mama luminal tipo B/HER2 negativo.
   • Al menos 1 lesión que pueda medirse con precisión y en serie en al menos 1 dimensión y para la cual el diámetro más largo sea ≥ 10 mm según lo medido por imágenes de resonancia magnética (IRM).
   • Cáncer de mama elegible para cirugía primaria
   • En el caso de un tumor multifocal/multicéntrico, la lesión más grande debe tener ≥ 15 mm y designarse como la lesión "objetivo" para todas las evaluaciones posteriores del tumor.

4. Determinación de tumores ER, PgR y HER2 según las guías ASCO/CAP evaluadas localmente:

   • TNBC definido como: ER y PR negativo definido como tinción nuclear IHC <1% Y HER2 negativo.

   • Luminal B-like/HER2 negativo definido como:

     • ER o PR positivo definido como tinción nuclear IHC ≥1 % Y HER2 negativo Y Ki-67 local ≥20 % o
5. El paciente debe tener enfermedad inyectable y biopsiable (inyección directa o guiada por ultrasonido).
6. Completaron ≥ 80 % de la dosis total de un régimen neoadyuvante a base de antraciclinas/taxanos recomendado por las pautas de NCCN. Se permite la adición de carboplatino a un taxano.
7. Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.

8. Función adecuada del órgano determinada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, definida de la siguiente manera:

   • Hematológico

     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
     • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusión de glóbulos rojos y/o eritropoyetina permitida)

   • Renal

     o Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: no es necesario determinar el aclaramiento de creatinina si la creatinina sérica inicial está dentro de los límites normales. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional).

   • Hepático

     • bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para un sujeto con un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN
     • aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN
     • Coagulación Índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
9. Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
10. Ausencia de cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el calendario de seguimiento; esas situaciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de embarazo en orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
12. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de terapias anticancerígenas o procedimientos quirúrgicos previos a NCI CTCAE versión 4.0 Grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).

Criterios de exclusión de pacientes

1. Cáncer de mama localmente avanzado inoperable después de NAC.
2. Cáncer de mama metastásico (etapa IV).
3. Cáncer de mama invasivo bilateral.
4. Terapia previa con un compuesto de anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, T-VEC o cualquier otra inmunoterapia oncolítica.
5. Terapia previa con vacuna antitumoral.
6. Recibe actualmente tratamiento en otro dispositivo en investigación o fármaco del estudio, o hace menos de 28 días desde que finalizó el tratamiento en otro dispositivo en investigación o fármaco del estudio.

7. Historia o evidencia de neumonitis autoinmune sintomática, glomerulonefritis, vasculitis u otra enfermedad autoinmune sintomática, o enfermedad o síndrome autoinmune activo que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
   • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   La erupción debe cubrir el 10% de la superficie corporal. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.

   Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

8. Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética (p. queratitis herpética o encefalitis) y no debe requerir tratamiento intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (p. aciclovir), además del uso tópico intermitente.
9. Recibió la vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

10. Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

    • diagnóstico de inmunodeficiencia
    • infección oportunista concurrente
    • recibiendo terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) o dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, incluidas dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyección local de esteroides no serán excluidos del estudio.

11. Disfunción cardiopulmonar definida por:

    • Hipertensión no controlada (sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg) a pesar del manejo médico óptimo.
    • Angina mal controlada o arritmia cardiaca grave no controlada con medicación adecuada.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática: grado ≥ 3 según NCI CTCAE versión 4.0 o clase ≥ II de la New York Health Association (criterios NYHA).
    • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción.
    • Disnea actual en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otra enfermedad que requiere oxigenoterapia continua
12. Enfermedad sistémica grave no controlada actual (p. enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa; trastornos de cicatrización de heridas; úlceras; fracturas de hueso).
13. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
14. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado 1,5 mmol/L, calcio 12 mg/dL o calcio sérico corregido ULN)
15. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
16. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de aproximadamente 28 días antes de la inscripción o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
17. Infecciones concurrentes, graves, no controladas o infección actual conocida por el VIH o hepatitis B activa y/o hepatitis C.
18. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con excepción de los antibióticos profilácticos
19. Tiene un historial conocido de Bacillus tuberculosis activo
20. La mujer está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec o 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, lo que ocurra más tarde

21. Sujeto femenino en edad fértil que no está dispuesto a usar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec o 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, lo que ocurra más tarde. Nota: Las mujeres que no están en edad fértil se definen como:

    • posmenopáusica (definida como al menos 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa; en mujeres < 45 años de edad, se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usando anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. En ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente). O
    • haber tenido una histerectomía y/o ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral, al menos 6 semanas antes de la selección; O
    • tiene una condición congénita o adquirida que le impide tener hijos.

    Nota: Los métodos aceptables de anticoncepción eficaz se definen en el formulario de consentimiento informado y en el Apéndice A.

22. El sujeto tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación
23. Evaluación por parte del investigador de que no puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo.
24. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores a la selección, excepto carcinoma de células basales o escamosas, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I tratados adecuadamente.
25. Antecedentes de comorbilidades significativas que, a juicio del investigador, puedan interferir con la realización del estudio, la evaluación de la respuesta o con el consentimiento informado.