Kombination af Talimogene Laherparepvec med Atezolizumab ved tidlig brystkræft (PROMETEO)

Patientinklusionskriterier

1. Skriftligt informeret samtykke til alle undersøgelsesprocedurer i henhold til lokale regulatoriske krav før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Kvindelige patienter er ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

3. Histologisk bekræftet diagnose af ikke-metastatisk primært invasivt adenokarcinom i brystet med alle følgende karakteristika:

   • TNBC eller luminal B-lignende/HER2-negativ brystkræft.
   • Mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt og serielt i mindst 1 dimension, og hvor den længste diameter er ≥ 10 mm målt ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
   • Brystkræft berettiget til primær operation
   • I tilfælde af en multifokal/multicentrisk tumor skal den største læsion være ≥ 15 mm og betegnes som "mål"-læsionen for alle efterfølgende tumorevalueringer.

4. ER, PgR og HER2 tumorbestemmelse ved ASCO/CAP retningslinjer lokalt vurderet:

   • TNBC defineret som: ER og PR negativ defineret som IHC nuklear farvning <1 % OG HER2 negativ.

   • Luminal B-lignende/HER2 negativ defineret som:

     • ER eller PR positiv defineret som IHC nuklear farvning ≥1 % OG HER2 negativ OG lokal Ki-67 ≥20 % eller
5. Patienten skal have injicerbar og biopsierbar sygdom (direkte injektion eller ultralydsvejledt).
6. Fuldført ≥ 80 % total dosis af et anthracyclin/taxan-baseret neoadjuverende regime anbefalet af NCCN-retningslinjerne. Tilsætning af carboplatin til en taxan er tilladt.
7. ECOG Performance Status på 0 eller 1.

8. Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 14 dage før indskrivning, defineret som følger:

   • Hæmatologisk

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
     • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion med røde blodlegemer og/eller erythropoietin tilladt)

   • Renal

     o Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x ULN. (Bemærk: Kreatininclearance skal ikke bestemmes, hvis baseline serumkreatinin er inden for normale grænser. Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard).

   • Hepatisk

     • serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for et forsøgsperson med totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN
     • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
     • Koagulation International normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Fravær af enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk situation, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse situationer bør drøftes med patienten inden registrering i forsøget.
11. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
12. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE version 4.0 Grade ≤ 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn).

Patientudelukkelseskriterier

1. Inoperabel lokalt fremskreden brystkræft efter NAC.
2. Metastatisk (stadie IV) brystkræft.
3. Bilateral invasiv brystkræft.
4. Forudgående terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 antistof eller anti-CTLA-4 antistofforbindelse, T-VEC eller enhver anden onkolytisk immunterapi.
5. Forudgående behandling med tumorvaccine.
6. Modtager i øjeblikket behandling i et andet forsøgsudstyr eller et andet forsøgslægemiddel, eller mindre end 28 dage efter endt behandling med et andet forsøgsudstyr eller forsøgslægemiddel.

7. Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller anden symptomatisk autoimmun sygdom eller aktiv autoimmun sygdom eller syndrom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). med følgende undtagelser:

   • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
   • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

   Udslæt skal dække 10 % af kropsoverfladen. Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.

   Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.

8. Aktive herpetiske hudlæsioner eller tidligere komplikationer af herpetisk infektion (f. herpetisk keratitis eller encephalitis) og må ikke kræve intermitterende eller kronisk behandling med et antiherpetisk lægemiddel (f. acyclovir), bortset fra intermitterende topisk brug.
9. Modtog levende vaccine inden for 28 dage før optagelse eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.

10. Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

    • diagnosticering af immundefekt
    • samtidig opportunistisk infektion
    • modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) eller inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling, inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokal steroidinjektion, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.

11. Kardiopulmonal dysfunktion som defineret ved:

    • Ukontrolleret hypertension (systolisk >150 mm Hg og/eller diastolisk > 100 mm Hg) på trods af optimal medicinsk behandling.
    • Utilstrækkeligt kontrolleret angina eller alvorlig hjertearytmi, der ikke kontrolleres af tilstrækkelig medicin.
    • Anamnese med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): Grad ≥ 3 pr. NCI CTCAE version 4.0 eller klasse ≥ II New York Health Association (NYHA-kriterier).
    • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.
    • Aktuel dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller anden sygdom, der kræver kontinuerlig iltbehandling
12. Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom (f. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolisk sygdom; sårhelingsforstyrrelser; sår; knoglebrud).
13. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
14. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium 1,5 mmol/L, calcium 12 mg/dL eller korrigeret serum calcium ULN)
15. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
16. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for cirka 28 dage før tilmelding eller forventning om behovet for større operation under studiebehandlingsforløbet.
17. Samtidige, alvorlige, ukontrollerede infektioner eller aktuel kendt infektion med HIV eller aktiv hepatitis B og/eller hepatitis C.
18. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med undtagelse af profylaktisk antibiotika
19. Har en kendt historie med aktiv Bacillus tuberkulose
20. Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen og indtil 3 måneder efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec eller 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab, alt efter hvad der er senere

21. Kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge acceptable metoder til effektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og indtil 3 måneder efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec eller 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab, alt efter hvad der er senere. Bemærk: Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, er defineret som:

    • postmenopausal (defineret som mindst 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag; hos kvinder < 45 år kan et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke brug af hormonprævention eller hormonal substitutionsterapi. I fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.) ELLER
    • har haft en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusion, mindst 6 uger før screening; ELLER
    • har en medfødt eller erhvervet tilstand, der forhindrer barsel.

    Bemærk: Acceptable metoder til effektiv prævention er defineret i formularen til informeret samtykke og bilag A.

22. Personen har kendt følsomhed over for et hvilket som helst af de produkter eller komponenter, der skal administreres under dosering
23. Efterforskerens vurdering af at være ude af stand eller uvillig til at overholde kravene i protokollen.
24. Anamnese med anden malignitet inden for 5 år før screening, bortset fra passende behandlet basal- eller pladecellecarcinom, carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft.
25. Anamnese med betydelige komorbiditeter, der efter investigatorens vurdering kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, evalueringen af ​​respons eller med informeret samtykke.