Kombination av Talimogene Laherparepvec med Atezolizumab vid tidig bröstcancer (PROMETEO)

Patientinklusionskriterier

1. Skriftligt informerat samtycke för alla studieprocedurer enligt lokala regulatoriska krav innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Kvinnliga patienter är ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.

3. Histologiskt bekräftad diagnos av icke-metastaserande primärt invasivt adenokarcinom i bröstet, med alla följande egenskaper:

   • TNBC eller luminal B-liknande/HER2-negativ bröstcancer.
   • Minst 1 lesion som kan mätas noggrant och seriellt i minst 1 dimension och för vilken den längsta diametern är ≥ 10 mm mätt med magnetisk resonanstomografi (MRT).
   • Bröstcancer kvalificerad för primär kirurgi
   • I fallet med en multifokal/multicentrisk tumör måste den största lesionen vara ≥ 15 mm och betecknas som "mål"-lesionen för alla efterföljande tumörutvärderingar.

4. ER-, PgR- och HER2-tumörbestämning med ASCO/CAP-riktlinjer lokalt bedömd:

   • TNBC definieras som: ER- och PR-negativ definierad som IHC-nukleär färgning <1 % OCH HER2-negativ.

   • Luminal B-like/HER2 negativ definierad som:

     • ER- eller PR-positiv definieras som IHC-kärnfärgning ≥1 % OCH HER2-negativ OCH lokal Ki-67 ≥20 % eller
5. Patienten måste ha injicerbar och biopsierbar sjukdom (direkt injektion eller ultraljudsvägledd).
6. Fullbordad ≥ 80 % total dos av en antracyklin/taxanbaserad neoadjuvant regim som rekommenderas av NCCN:s riktlinjer. Tillsats av karboplatin till en taxan är tillåten.
7. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.

8. Tillräcklig organfunktion fastställd inom 14 dagar före inskrivning, definierad enligt följande:

   • Hematologiska

     • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion av röda blodkroppar och/eller erytropoietin tillåtet)

   • Njur

     o Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), eller 24-timmars kreatininclearance ≥ 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. (Obs: Kreatininclearance behöver inte bestämmas om baslinjen serumkreatinin ligger inom normala gränser. Kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard).

   • Lever

     • serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för en patient med total bilirubinnivå > 1,5 x ULN
     • aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN
     • Koagulation Internationell normaliseringskvot (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Frånvaro av någon psykologisk, familjär, sociologisk eller geografisk situation som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa situationer bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.
11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen. Om uringraviditetstestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
12. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi eller kirurgiska ingrepp till NCI CTCAE version 4.0 Grad ≤ 1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande).

Uteslutningskriterier för patienter

1. Inoperabel lokalt avancerad bröstcancer efter NAC.
2. Metastaserande (stadium IV) bröstcancer.
3. Bilateral invasiv bröstcancer.
4. Tidigare terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 antikropp eller anti-CTLA-4 antikroppsförening, T-VEC eller någon annan onkolytisk immunterapi.
5. Tidigare behandling med tumörvaccin.
6. Får för närvarande behandling med en annan prövningsapparat eller studieläkemedel, eller mindre än 28 dagar efter avslutad behandling med en annan prövningsapparat eller studieläkemedel.

7. Historik eller tecken på symptomatisk autoimmun pneumonit, glomerulonefrit, vaskulit eller annan symptomatisk autoimmun sjukdom eller aktiv autoimmun sjukdom eller syndrom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). med följande undantag:

   • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
   • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

   Utslag måste täcka 10 % av kroppsytan. Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.

   Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.

8. Aktiva herpetiska hudskador eller tidigare komplikationer av herpetisk infektion (t. herpetisk keratit eller encefalit) och får inte kräva intermittent eller kronisk behandling med ett antiherpetiskt läkemedel (t. acyklovir), annat än intermittent lokal användning.
9. Fick levande vaccin inom 28 dagar före inskrivning eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.

10. Bevis på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

    • diagnos av immunbrist
    • samtidig opportunistisk infektion
    • får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 veckor) eller inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande. Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokal steroidinjektion kommer inte att uteslutas från studien.

11. Kardiopulmonell dysfunktion enligt definitionen av:

    • Okontrollerad hypertoni (systolisk >150 mm Hg och/eller diastolisk > 100 mm Hg) trots optimal medicinsk behandling.
    • Otillräckligt kontrollerad angina eller allvarlig hjärtarytmi som inte kontrolleras av adekvat medicinering.
    • Historik med symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF): Grad ≥ 3 per NCI CTCAE version 4.0 eller klass ≥ II New York Health Association (NYHA-kriterier).
    • Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning.
    • Aktuell dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller annan sjukdom som kräver kontinuerlig syrgasbehandling
12. Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. kliniskt signifikant kardiovaskulär, pulmonell eller metabolisk sjukdom; sårläkningsstörningar; sår; benfrakturer).
13. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.
14. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium 1,5 mmol/L, kalcium 12 mg/dL eller korrigerad serumkalcium ULN)
15. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
16. Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom cirka 28 dagar före inskrivning eller förutseende av behovet av större operation under studiebehandlingen.
17. Samtidiga, allvarliga, okontrollerade infektioner eller aktuell känd infektion med HIV eller aktiv hepatit B och/eller hepatit C.
18. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling med undantag för profylaktisk antibiotika
19. Har en känd historia av aktiv Bacillus tuberculosis
20. Kvinnlig försöksperson är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid under studiebehandlingen och upp till 3 månader efter den sista dosen av talimogene laherparepvec eller 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab, beroende på vilket som är senare

21. Kvinnlig försöksperson i fertil ålder som inte är villig att använda acceptabla metoder för effektiva preventivmedel under studiebehandlingen och upp till 3 månader efter den sista dosen av talimogene laherparepvec eller 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab, beroende på vilket som inträffar senare. Obs: Kvinnor som inte är i fertil ålder definieras som:

    • postmenopausal (definierad som minst 12 månader utan menstruation utan annan medicinsk orsak; hos kvinnor < 45 år kan en hög follikelstimulerande hormon (FSH) nivå i postmenopausalt intervall användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använda hormonellt preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. I frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig.) ELLER
    • har genomgått en hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/ocklusion, minst 6 veckor före screening; ELLER
    • har ett medfött eller förvärvat tillstånd som förhindrar barnafödande.

    Obs: Godtagbara metoder för effektiv preventivmetod definieras i formuläret för informerat samtycke och bilaga A.

22. Patienten har känd känslighet för någon av de produkter eller komponenter som ska administreras under dosering
23. Bedömning av utredaren att inte kunna eller vilja följa kraven i protokollet.
24. Historik av annan malignitet inom 5 år före screening, förutom lämpligt behandlat basal- eller skivepitelcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom eller livmodercancer i stadium I.
25. Historik av betydande samsjukligheter som, enligt utredarens bedömning, kan störa genomförandet av studien, utvärderingen av svar eller med informerat samtycke.