Комбинация талимогена лагерпарепвека с атезолизумабом при раннем раке молочной железы (PROMETEO)

Критерии включения пациентов

1. Письменное информированное согласие на все процедуры исследования в соответствии с местными нормативными требованиями до начала определенных протокольных процедур.
2. Возраст пациентов женского пола ≥18 лет на момент информированного согласия.

3. Гистологически подтвержденный диагноз неметастатической первичной инвазивной аденокарциномы молочной железы со всеми следующими характеристиками:

   • TNBC или люминальный B-подобный/HER2-отрицательный рак молочной железы.
   • По крайней мере 1 поражение, которое можно точно и последовательно измерить как минимум в 1 измерении и для которого самый длинный диаметр составляет ≥ 10 мм по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ).
   • Рак молочной железы, подходящий для первичной операции
   • В случае многоочаговой/мультицентрической опухоли самое большое поражение должно быть ≥ 15 мм и должно быть обозначено как «целевое» поражение для всех последующих оценок опухоли.

4. Определение опухоли ER, PgR и HER2 в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP, оцененными на месте:

   • TNBC определяется как: ER и PR отрицательный определяется как IHC ядерное окрашивание <1% И HER2 отрицательный.

   • Люминальный B-подобный/HER2-отрицательный определяется как:

     • Положительный ER или PR определяется как окрашивание ядер IHC ≥1% И HER2-отрицательный И местный Ki-67 ≥20% или
5. Пациент должен иметь заболевание, поддающееся инъекциям и биопсии (прямая инъекция или под контролем УЗИ).
6. Завершено ≥ 80% общей дозы неоадъювантного режима на основе антрациклина/таксана, рекомендованного в руководствах NCCN. Допускается добавление карбоплатина к таксану.
7. Состояние производительности ECOG 0 или 1.

8. Адекватная функция органов, определяемая в течение 14 дней до включения в исследование, определяется следующим образом:

   • Гематологический

     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
     • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
     • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (разрешено переливание эритроцитарной массы и/или эритропоэтина)

   • почечная

     o Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или 24-часовой клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ULN. (Примечание: нет необходимости определять клиренс креатинина, если исходный уровень креатинина в сыворотке находится в пределах нормы. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения).

   • печеночный

     • билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ULN ИЛИ прямой билирубин ≤ ULN для субъекта с уровнем общего билирубина > 1,5 x ULN
     • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН
     • Коагуляция Международный коэффициент нормализации (INR) или протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное ЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН
10. Отсутствие какой-либо психологической, семейной, социологической или географической ситуации, потенциально препятствующей соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти ситуации следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.
11. Женщина с детородным потенциалом должна иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 72 часов до включения в исследование. Если тест мочи на беременность положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки.
12. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур в соответствии с NCI CTCAE версии 4.0, степень ≤ 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя).

Критерии исключения пациентов

1. Неоперабельный местно-распространенный рак молочной железы после NAC.
2. Метастатический (стадия IV) рак молочной железы.
3. Двусторонний инвазивный рак молочной железы.
4. Предшествующая терапия соединением анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4, T-VEC или любая другая онколитическая иммунотерапия.
5. Предшествующая терапия противоопухолевой вакциной.
6. В настоящее время проходит лечение с помощью другого исследуемого устройства или исследуемого препарата или прошло менее 28 дней с момента окончания лечения с использованием другого исследуемого устройства или исследуемого препарата.

7. История или признаки симптоматического аутоиммунного пневмонита, гломерулонефрита, васкулита или другого симптоматического аутоиммунного заболевания или активного аутоиммунного заболевания или синдрома, которые требовали системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). со следующими исключениями:

   • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
   • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

   Сыпь должна покрывать 10% поверхности тела. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.

   Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

8. Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения герпетической инфекции (например, герпетический кератит или энцефалит) и не должны требовать периодического или постоянного лечения противогерпетическими препаратами (например, ацикловир), за исключением прерывистого местного применения.
9. Получили живую вакцину в течение 28 дней до включения в исследование или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

10. Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как:

    • диагностика иммунодефицита
    • сопутствующая оппортунистическая инфекция
    • получающих системную иммуносупрессивную терапию (> 2 недель) или в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизолона или эквивалента. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования.

11. Сердечно-легочная дисфункция, определяемая по:

    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст.), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
    • Неадекватно контролируемая стенокардия или серьезная сердечная аритмия, не контролируемая адекватным лечением.
    • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в анамнезе: степень ≥ 3 по NCI CTCAE версии 4.0 или класс ≥ II Нью-Йоркской ассоциации здравоохранения (критерии NYHA).
    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    • Текущая одышка в покое из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования или другого заболевания, требующего постоянной кислородной терапии.
12. Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание (например, клинически значимое сердечно-сосудистое, легочное или метаболическое заболевание; нарушения заживления ран; язвы; переломы костей).
13. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
14. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций 1,5 ммоль/л, кальций 12 мг/дл или скорректированная ВГН кальция в сыворотке)
15. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
16. Серьезная хирургическая процедура или серьезное травматическое повреждение примерно за 28 дней до включения в исследование или ожидание необходимости серьезной хирургической операции во время курса лечения.
17. Сопутствующие, серьезные, неконтролируемые инфекции или текущая известная инфекция ВИЧ или активный гепатит B и/или гепатит C.
18. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, за исключением профилактического назначения антибиотиков.
19. Имеет известную историю активного туберкулеза Bacillus
20. Субъект женского пола беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть во время исследуемого лечения и через 3 месяца после последней дозы талимогена лагерпарепвека или через 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба, в зависимости от того, что наступит позже

21. Субъект женского пола детородного возраста, который не желает использовать приемлемый метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека или 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба, в зависимости от того, что наступит позже. Примечание. К женщинам, не способным к деторождению, относятся:

    • постменопаузальный (определяется как отсутствие менструаций в течение как минимум 12 месяцев без альтернативной медицинской причины; у женщин моложе 45 лет высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использование гормональной контрацепции или заместительной гормональной терапии. При отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно.) ИЛИ
    • перенесли гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю перевязку/окклюзию маточных труб не менее чем за 6 недель до скрининга; ИЛИ
    • имеет врожденное или приобретенное заболевание, препятствующее деторождению.

    Примечание. Приемлемые методы эффективной контрацепции определены в форме информированного согласия и в Приложении А.

22. Субъект имеет известную чувствительность к любому из продуктов или компонентов, которые будут вводиться во время дозирования.
23. Оценка следователем неспособности или нежелания выполнять требования протокола.
24. Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением соответственно леченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы, карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи или рака матки I стадии.
25. История значительных сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению исследования, оценке ответа или получению информированного согласия.