Association de Talimogene Laherparepvec avec l'atezolizumab dans le cancer du sein précoce (PROMETEO)

Critères d'inclusion des patients

1. Consentement éclairé écrit pour toutes les procédures d'étude conformément aux exigences réglementaires locales avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
2. Patientes âgées de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.

3. Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome invasif primaire non métastatique du sein, avec toutes les caractéristiques suivantes :

   • TNBC ou cancer du sein luminal B-like/HER2-négatif.
   • Au moins 1 lésion qui peut être mesurée avec précision et en série dans au moins 1 dimension et dont le diamètre le plus long est ≥ 10 mm tel que mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM).
   • Cancer du sein éligible à la chirurgie primaire
   • Dans le cas d'une tumeur multifocale/multicentrique, la plus grande lésion doit être ≥ 15 mm et désignée comme lésion « cible » pour toutes les évaluations tumorales ultérieures.

4. Détermination des tumeurs ER, PgR et HER2 selon les directives ASCO/CAP évaluées localement :

   • TNBC défini comme : ER et PR négatif défini comme coloration nucléaire IHC < 1 % ET HER2 négatif.

   • Luminal B-like/HER2 négatif défini comme :

     • ER ou PR positif défini comme coloration nucléaire IHC ≥1 % ET HER2 négatif ET Ki-67 local ≥20 % ou
5. Le patient doit avoir une maladie injectable et biopsiable (injection directe ou guidée par ultrasons).
6. Dose totale ≥ 80 % d'un régime néoadjuvant à base d'anthracycline/taxane recommandé par les directives du NCCN. L'ajout de carboplatine à un taxane est autorisé.
7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

8. Fonction organique adéquate déterminée dans les 14 jours précédant l'inscription, définie comme suit :

   • Hématologique

     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
     • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusion de globules rouges et/ou d'érythropoïétine autorisée)

   • Rénal

     o Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 60 mL/min pour le sujet ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN. (Remarque : la clairance de la créatinine n'a pas besoin d'être déterminée si la créatinine sérique de base se situe dans les limites normales. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle).

   • Hépatique

     • bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour un sujet avec un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
     • aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
     • Coagulation Rapport international de normalisation (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN
9. Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou PTT activé (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
10. Absence de toute situation psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces situations doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
11. La femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test de grossesse urinaire est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
12. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux ou d'interventions chirurgicales antérieurs au NCI CTCAE version 4.0 Grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).

Critères d'exclusion des patients

1. Cancer du sein localement avancé inopérable après NAC.
2. Cancer du sein métastatique (stade IV).
3. Cancer du sein invasif bilatéral.
4. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou un composé d'anticorps anti-CTLA-4, T-VEC ou toute autre immunothérapie oncolytique.
5. Traitement antérieur avec un vaccin antitumoral.
6. Recevant actuellement un traitement dans un autre dispositif expérimental ou médicament à l'étude, ou moins de 28 jours depuis la fin du traitement sur un autre dispositif expérimental ou médicament à l'étude.

7. Antécédents ou signes de pneumonie auto-immune symptomatique, de glomérulonéphrite, de vascularite ou d'une autre maladie auto-immune symptomatique, ou d'une maladie ou d'un syndrome auto-immune actif ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). avec les exceptions suivantes :

   • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
   • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
   • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

   L'éruption doit couvrir 10 % de la surface corporelle. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.

   Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois.

8. Lésions cutanées herpétiques actives ou complications antérieures d'une infection herpétique (par ex. kératite ou encéphalite herpétique) et ne doivent pas nécessiter de traitement intermittent ou chronique avec un médicament antiherpétique (par ex. acyclovir), autre que l'utilisation topique intermittente.
9. A reçu le vaccin vivant dans les 28 jours précédant l'inscription ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.

10. Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

    • diagnostic d'immunodéficience
    • infection opportuniste concomitante
    • recevant un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) ou dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, y compris des doses de stéroïdes oraux > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou l'injection locale de stéroïdes ne seront pas exclus de l'étude.

11. Dysfonctionnement cardiopulmonaire tel que défini par :

    • Hypertension artérielle non contrôlée (systolique > 150 mm Hg et/ou diastolique > 100 mm Hg) malgré une prise en charge médicale optimale.
    • Angor insuffisamment contrôlé ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments adéquats.
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique : grade ≥ 3 selon NCI CTCAE version 4.0 ou classe ≥ II New York Health Association (critères NYHA).
    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription.
    • Dyspnée actuelle au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou à une autre maladie nécessitant une oxygénothérapie continue
12. Maladie systémique actuelle grave et non maîtrisée (par ex. maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou métabolique cliniquement significative ; troubles de la cicatrisation des plaies; ulcères; fractures osseuses).
13. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
14. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé 1,5 mmol/L, calcium 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé LSN)
15. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
16. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours environ précédant l'inscription ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
17. Infections concomitantes, graves et non maîtrisées ou infection actuelle connue par le VIH ou l'hépatite B active et/ou l'hépatite C.
18. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception des antibiotiques prophylactiques
19. A des antécédents connus de Bacillus tuberculosis actif
20. Le sujet féminin est enceinte ou allaite, ou envisage de devenir enceinte pendant le traitement de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de talimogène laherparepvec ou 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, selon la date la plus tardive

21. Sujet féminin en âge de procréer qui ne veut pas utiliser une ou des méthodes acceptables de contraception efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de talimogène laherparepvec ou 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, selon la dernière éventualité. Remarque : les femmes non en âge de procréer sont définies comme :

    • postménopausique (définie comme au moins 12 mois sans règles sans autre cause médicale ; chez les femmes de < 45 ans, un taux élevé d'hormone folliculostimulante (FSH) dans la plage postménopausique peut être utilisé pour confirmer un état postménopausique chez les femmes non utilisant une contraception hormonale ou un traitement hormonal substitutif. En l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.) OU
    • avoir subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, une salpingectomie bilatérale ou une ligature/occlusion bilatérale des trompes, au moins 6 semaines avant le dépistage ; OU
    • a une maladie congénitale ou acquise qui empêche de procréer.

    Remarque : Les méthodes acceptables de contraception efficace sont définies dans le formulaire de consentement éclairé et l'annexe A.

22. Le sujet a une sensibilité connue à l'un des produits ou composants à administrer pendant le dosage
23. Évaluation par l'investigateur d'être incapable ou de ne pas vouloir se conformer aux exigences du protocole.
24. Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome cutané non mélanome ou d'un cancer de l'utérus de stade I.
25. Antécédents de comorbidités importantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la conduite de l'étude, l'évaluation de la réponse ou le consentement éclairé.