Combinatie van Talimogene Laherparepvec met Atezolizumab bij vroege borstkanker (PROMETEO)

Inclusiecriteria voor patiënten

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor alle onderzoeksprocedures volgens lokale wettelijke vereisten voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures.
2. Vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.

3. Histologisch bevestigde diagnose van niet-gemetastaseerd primair invasief adenocarcinoom van de borst, met alle volgende kenmerken:

   • TNBC of luminale B-achtige/HER2-negatieve borstkanker.
   • Ten minste 1 laesie die nauwkeurig en serieel kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie en waarvan de langste diameter ≥ 10 mm is, zoals gemeten met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
   • Borstkanker die in aanmerking komt voor primaire chirurgie
   • In het geval van een multifocale/multicentrische tumor moet de grootste laesie ≥ 15 mm zijn en moet deze de "doellaesie" zijn voor alle volgende tumorevaluaties.

4. ER-, PgR- en HER2-tumorbepaling volgens ASCO/CAP-richtlijnen lokaal beoordeeld:

   • TNBC gedefinieerd als: ER en PR negatief gedefinieerd als IHC nucleaire kleuring <1% EN HER2 negatief.

   • Luminaal B-achtig/HER2-negatief gedefinieerd als:

     • ER of PR positief gedefinieerd als IHC nucleaire kleuring ≥1% EN HER2 negatief EN lokale Ki-67 ≥20% of
5. De patiënt moet een injecteerbare en biopsieziekte hebben (directe injectie of geleide echografie).
6. Voltooide ≥ 80% totale dosis van een op anthracycline/taxaan gebaseerd neoadjuvant regime aanbevolen door de NCCN-richtlijnen. De toevoeging van carboplatine aan een taxaan is toegestaan.
7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

8. Adequate orgaanfunctie bepaald binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, gedefinieerd als volgt:

   • Hematologisch

     • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobine ≥ 9 g/dL (transfusie van rode bloedcellen en/of erytropoëtine toegestaan)

   • Nier

     o Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), of 24-uurs creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x ULN. (Opmerking: de creatinineklaring hoeft niet te worden bepaald als de baseline serumcreatinine binnen normale grenzen ligt. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard).

   • lever

     • serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor een proefpersoon met totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN
     • aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN
     • Coagulatie Internationale normalisatieratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische situatie die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk in de weg staat; die situaties moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinezwangerschapstest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
12. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of chirurgische ingrepen naar NCI CTCAE versie 4.0 Graad ≤ 1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).

Uitsluitingscriteria voor patiënten

1. Inoperabele lokaal gevorderde borstkanker na NAC.
2. Gemetastaseerde (stadium IV) borstkanker.
3. Bilaterale invasieve borstkanker.
4. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137-antilichaam of anti-CTLA-4-antilichaamverbinding, T-VEC of een andere oncolytische immunotherapie.
5. Voorafgaande therapie met tumorvaccin.
6. Wordt momenteel behandeld met een ander onderzoeksapparaat of studiegeneesmiddel, of minder dan 28 dagen na het beëindigen van de behandeling met een ander onderzoeksapparaat of studiegeneesmiddel.

7. Voorgeschiedenis of bewijs van symptomatische auto-immuunpneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis of andere symptomatische auto-immuunziekte, of actieve auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). met de volgende uitzonderingen:

   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
   • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
   • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   Uitslag moet 10% van het lichaamsoppervlak bedekken. De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.

   Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.

8. Actieve herpetische huidlaesies of eerdere complicaties van herpetische infectie (bijv. herpetische keratitis of encefalitis) en mag geen intermitterende of chronische behandeling met een antiherpetisch geneesmiddel (bijv. aciclovir), anders dan intermitterend topisch gebruik.
9. Levend vaccin ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.

10. Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

    • diagnose van immunodeficiëntie
    • gelijktijdige opportunistische infectie
    • die systemische immunosuppressieve therapie krijgen (> 2 weken) of binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, inclusief orale doses steroïden> 10 mg / dag prednison of equivalent. Onderwerpen die intermitterend gebruik van bronchodilatatoren of lokale steroïde-injectie nodig hebben, zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.

11. Cardiopulmonale disfunctie zoals gedefinieerd door:

    • Ongecontroleerde hypertensie (systolische >150 mm Hg en/of diastolische > 100 mm Hg) ondanks optimale medische behandeling.
    • Onvoldoende gecontroleerde angina pectoris of ernstige hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met adequate medicatie.
    • Voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF): graad ≥ 3 volgens NCI CTCAE versie 4.0 of klasse ≥ II New York Health Association (NYHA-criteria).
    • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
    • Huidige kortademigheid in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of een andere ziekte die continue zuurstoftherapie vereist
12. Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch significante cardiovasculaire, long- of stofwisselingsziekte; wondgenezingsstoornissen; zweren; botbreuken).
13. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
14. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium 1,5 mmol/l, calcium 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium ULN)
15. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
16. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen ongeveer 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
17. Gelijktijdige, ernstige, ongecontroleerde infecties of momenteel bekende infectie met hiv of actieve hepatitis B en/of hepatitis C.
18. Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van profylactische antibiotica
19. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus tuberculose
20. Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden tijdens de studiebehandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis talimogene laherparepvec of 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab, afhankelijk van wat later is

21. Vrouwelijke proefpersoon in de vruchtbare leeftijd die niet bereid is om aanvaardbare methode(n) voor effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis talimogene laherparepvec of 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab, afhankelijk van wat later is. Opmerking: Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als:

    • postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak; bij vrouwen < 45 jaar kan een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte in het postmenopauzale bereik worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die niet het gebruik van hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende.) OF
    • een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinding/occlusie van de eileiders hebben ondergaan, ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening; OF
    • een aangeboren of verworven aandoening heeft waardoor je niet zwanger kunt worden.

    Opmerking: Aanvaardbare methoden van effectieve anticonceptie worden gedefinieerd in het formulier voor geïnformeerde toestemming en bijlage A.

22. De patiënt heeft een bekende gevoeligheid voor een van de producten of componenten die tijdens de dosering moeten worden toegediend
23. Beoordeling door de onderzoeker om niet te kunnen of willen voldoen aan de eisen van het protocol.
24. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van correct behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker.
25. Geschiedenis van significante comorbiditeiten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek, de evaluatie van de respons of met geïnformeerde toestemming kunnen verstoren.