Combinação de Talimogene Laherparepvec com Atezolizumabe no Câncer de Mama Inicial (PROMETEO)

Critérios de inclusão de pacientes

1. Consentimento informado por escrito para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos regulamentares locais antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.
2. Pacientes do sexo feminino com idade ≥18 anos no momento do consentimento informado.

3. Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma invasivo primário não metastático da mama, com todas as seguintes características:

   • Câncer de mama TNBC ou luminal B-like/HER2-negativo.
   • Pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão e em série em pelo menos 1 dimensão e para a qual o maior diâmetro é ≥ 10 mm medido por ressonância magnética (MRI).
   • Câncer de mama elegível para cirurgia primária
   • No caso de um tumor multifocal/multicêntrico, a maior lesão deve ser ≥ 15 mm e designada como lesão "alvo" para todas as avaliações subseqüentes do tumor.

4. Determinação de tumor ER, PgR e HER2 pelas diretrizes ASCO/CAP avaliadas localmente:

   • TNBC definido como: ER e PR negativos definidos como coloração nuclear IHC <1% E HER2 negativo.

   • Luminal tipo B/HER2 negativo definido como:

     • ER ou PR positivo definido como coloração nuclear IHC ≥1% E HER2 negativo E Ki-67 local ≥20% ou
5. O paciente deve ter doença injetável e biopsiada (injeção direta ou guiada por ultrassom).
6. Concluiu ≥ 80% da dose total de um regime neoadjuvante baseado em antraciclina/taxano recomendado pelas diretrizes da NCCN. A adição de carboplatina a um taxano é permitida.
7. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

8. Função adequada do órgão determinada dentro de 14 dias antes da inscrição, definida da seguinte forma:

   • hematológica

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos e/ou eritropoetina permitida)

   • Renal

     o Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina de 24 horas ≥ 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN. (Observação: a depuração de creatinina não precisa ser determinada se a creatinina sérica basal estiver dentro dos limites normais. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional).

   • hepático

     • bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para um indivíduo com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN
     • aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
     • Coagulação Taxa de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
9. Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou PTT ativado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
10. Ausência de qualquer situação psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas situações devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.
12. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticancerígena anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE versão 4.0 Grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).

Critérios de exclusão de pacientes

1. Câncer de mama localmente avançado inoperável após NAC.
2. Câncer de mama metastático (estágio IV).
3. Câncer de Mama Bilateral Invasivo.
4. Terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou composto de anticorpo anti-CTLA-4, T-VEC ou qualquer outra imunoterapia oncolítica.
5. Terapia prévia com vacina tumoral.
6. Atualmente recebendo tratamento em outro dispositivo experimental ou medicamento em estudo, ou menos de 28 dias desde o término do tratamento em outro dispositivo experimental ou medicamento em estudo.

7. História ou evidência de pneumonite autoimune sintomática, glomerulonefrite, vasculite ou outra doença autoimune sintomática, ou doença ou síndrome autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). com as seguintes exceções:

   • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
   • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

   A erupção cutânea deve cobrir 10% da superfície corporal. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.

   Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.

8. Lesões cutâneas herpéticas ativas ou complicações prévias de infecção herpética (p. queratite herpética ou encefalite) e não deve requerer tratamento intermitente ou crónico com um fármaco anti-herpético (p. aciclovir), além do uso tópico intermitente.
9. Recebeu vacina viva dentro de 28 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.

10. Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

    • diagnóstico de imunodeficiência
    • infecção oportunista concomitante
    • recebendo terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas) ou dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, incluindo doses orais de esteroides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeção local de esteroides não serão excluídos do estudo.

11. Disfunção cardiopulmonar definida por:

    • Hipertensão não controlada (sistólica > 150 mm Hg e/ou diastólica > 100 mm Hg) apesar do tratamento médico ideal.
    • Angina inadequadamente controlada ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicação adequada.
    • História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF): Grau ≥ 3 por NCI CTCAE versão 4.0 ou Classe ≥ II New York Health Association (critérios da NYHA).
    • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição.
    • Dispneia atual em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outra doença que requeira oxigenoterapia contínua
12. Doença sistêmica grave e descontrolada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa; distúrbios de cicatrização de feridas; úlceras; fraturas ósseas).
13. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
14. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado 1,5 mmol/L, cálcio 12 mg/dL ou cálcio sérico LSN corrigido)
15. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
16. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de aproximadamente 28 dias antes da inscrição ou antecipação da necessidade de cirurgia importante durante o curso do tratamento do estudo.
17. Infecções concomitantes, graves e não controladas ou infecção atual conhecida por HIV ou hepatite B ativa e/ou hepatite C.
18. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, com exceção de antibióticos profiláticos
19. Tem uma história conhecida de Bacillus tuberculosis ativo
20. Indivíduo do sexo feminino está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar durante o tratamento do estudo e até 3 meses após a última dose de talimogene laherparepvec ou 5 meses após a última dose de atezolizumabe, o que ocorrer mais tarde

21. Indivíduo do sexo feminino em idade fértil que não deseja usar método(s) aceitável(is) de contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e até 3 meses após a última dose de talimogene laherparepvec ou 5 meses após a última dose de atezolizumabe, o que ocorrer mais tarde. Nota: Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como:

    • pós-menopausa (definida como pelo menos 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa; em mulheres < 45 anos de idade, um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres não usando contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente.) OU
    • tiveram uma histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou laqueadura/oclusão bilateral, pelo menos 6 semanas antes da triagem; OU
    • tem uma condição congênita ou adquirida que impede a gravidez.

    Nota: Os métodos aceitáveis ​​de contracepção eficaz são definidos no formulário de consentimento informado e no Apêndice A.

22. O sujeito tem sensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos ou componentes a serem administrados durante a dosagem
23. Avaliação pelo investigador de não poder ou não querer cumprir os requisitos do protocolo.
24. História de outra malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, exceto para carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma cutâneo não melanoma ou câncer uterino em estágio I.
25. História de comorbidades significativas que, no julgamento do investigador, podem interferir na condução do estudo, na avaliação da resposta ou no consentimento informado.