Talimogene Laherparepvecin yhdistelmä atetsolitsumabin kanssa varhaisessa rintasyövässä (PROMETEO)

Potilaiden osallistumiskriteerit

1. Kirjallinen tietoinen suostumus kaikille tutkimustoimenpiteille paikallisten säännösten mukaisesti ennen erityisten protokollatoimenpiteiden aloittamista.
2. Naispotilaat ovat ≥ 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen ajankohtana.

3. Histologisesti vahvistettu diagnoosi ei-metastaattinen primaarinen invasiivinen rintojen adenokarsinooma, jolla on kaikki seuraavat ominaisuudet:

   • TNBC tai luminaalinen B-kaltainen/HER2-negatiivinen rintasyöpä.
   • Vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti ja sarjaan vähintään 1 ulottuvuudessa ja jonka pisin halkaisija on ≥ 10 mm magneettikuvauksella (MRI) mitattuna.
   • Rintasyöpä kelvollinen primaarileikkaukseen
   • Multifokaalisen/monikeskisen kasvaimen tapauksessa suurimman leesion on oltava ≥ 15 mm ja se on nimettävä "kohdeleesioksi" kaikissa myöhemmissä kasvainarvioinneissa.

4. ER-, PgR- ja HER2-kasvainmääritys ASCO/CAP-ohjeiden mukaan paikallisesti arvioituna:

   • TNBC määritellään seuraavasti: ER- ja PR-negatiivinen määritelty IHC-tumanvärjäytykseksi <1 % JA HER2-negatiivinen.

   • Luminaalinen B-kaltainen/HER2-negatiivinen määritellään seuraavasti:

     • ER- tai PR-positiivinen määritellään IHC-ytimen värjäytykseksi ≥1 % JA HER2-negatiiviseksi JA paikallinen Ki-67 ≥20 % tai
5. Potilaalla tulee olla injektoitavissa oleva ja biopsioitava sairaus (suora injektio tai ultraääniohjattu).
6. Saatiin päätökseen ≥ 80 % kokonaisannoksesta antrasykliini/taksaanipohjaista neoadjuvanttihoitoa, jota NCCN:n ohjeissa suositellaan. Karboplatiinin lisääminen taksaaniin on sallittua.
7. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1.

8. Riittävä elimen toiminta määritetty 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, määriteltynä seuraavasti:

   • Hematologinen

     • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (punasolujen siirto ja/tai erytropoietiini sallittu)

   • Munuaiset

     o Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x ULN. (Huomaa: Kreatiniinipuhdistumaa ei tarvitse määrittää, jos seerumin kreatiniinin perusarvo on normaalirajoissa. Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan).

   • Maksa

     • seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöllä, jonka kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
     • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
     • Koagulaatio Kansainvälinen normalisointisuhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Sellaisen psykologisen, perhe-, sosiologisen tai maantieteellisen tilanteen puuttuminen, joka mahdollisesti haittaa tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä tilanteista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
11. Hedelmällisessä iässä olevan naisen raskaustestin tulee olla negatiivinen 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista. Jos virtsan raskaustesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
12. Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten ratkaiseminen NCI CTCAE -version 4.0 luokkaan ≤ 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan).

Potilaan poissulkemiskriteerit

1. Leikkauskelvoton paikallisesti edennyt rintasyöpä NAC:n jälkeen.
2. Metastaattinen (vaihe IV) rintasyöpä.
3. Kahdenvälinen invasiivinen rintasyöpä.
4. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137-vasta-aineella tai anti-CTLA-4-vasta-aineyhdisteellä, T-VEC:llä tai millä tahansa muulla onkolyyttisellä immunoterapialla.
5. Aikaisempi hoito kasvainrokotteella.
6. Tällä hetkellä hoitoa toisella tutkimuslaitteella tai tutkimuslääkkeellä tai vähemmän kuin 28 päivää hoidon lopettamisesta toisella tutkimuslaitteella tai tutkimuslääkkeellä.

7. Anamneesissa tai todisteita oireellisesta autoimmuunikeuhkotulehduksesta, munuaiskerästulehduksesta, vaskuliitista tai muusta oireellisesta autoimmuunisairaudesta tai aktiivisesta autoimmuunisairaudesta tai -oireyhtymästä, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). seuraavin poikkeuksin:

   • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
   • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
   • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

   Ihottuma tulee peittää 10 % kehon pinnasta. Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.

   Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.

8. Aktiiviset herpeettiset ihovauriot tai herpeettisen infektion aiemmat komplikaatiot (esim. herpeettinen keratiitti tai enkefaliitti) eikä se saa vaatia ajoittaista tai kroonista hoitoa antiherpeettisellä lääkkeellä (esim. asykloviiri), muu kuin ajoittainen paikalliskäyttö.
9. Sai elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

10. Todisteet kliinisesti merkittävästä immunosuppressiosta, kuten seuraavat:

    • immuunipuutoksen diagnoosi
    • samanaikainen opportunistinen infektio
    • systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (> 2 viikkoa) tai 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, mukaan lukien suun kautta otettavat steroidiannokset > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa. Koehenkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden ajoittaista käyttöä tai paikallista steroidi-injektiota, ei suljeta pois tutkimuksesta.

11. Kardiopulmonaalinen toimintahäiriö, joka määritellään:

    • Hallitsematon verenpaine (systolinen > 150 mm Hg ja/tai diastolinen > 100 mm Hg) optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.
    • Riittämättömästi hallittu angina pectoris tai vakava sydämen rytmihäiriö, jota ei saada hallintaan riittävällä lääkityksellä.
    • Aiempi oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF): Aste ≥ 3 per NCI CTCAE versio 4.0 tai luokka ≥ II New York Health Association (NYHA-kriteerit).
    • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
    • Nykyinen hengenahdistus levossa edenneen pahanlaatuisen kasvaimen komplikaatioiden tai muun jatkuvaa happihoitoa vaativan sairauden vuoksi
12. Nykyinen vakava, hallitsematon systeeminen sairaus (esim. kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuoni-, keuhko- tai metabolinen sairaus; haavan paranemishäiriöt; haavaumat; luunmurtumat).
13. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
14. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium 1,5 mmol/l, kalsium 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium ULN)
15. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
16. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma noin 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana.
17. Samanaikainen, vakava, hallitsematon infektio tai nykyinen tunnettu HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B ja/tai hepatiitti C.
18. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta profylaktisia antibiootteja
19. Hänellä on tunnettu aktiivinen Bacillus tuberculosis -historia
20. Naishenkilö on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta tutkimushoidon aikana ja 3 kuukautta viimeisen talimogeeni laherparepvec -annoksen jälkeen tai 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhemmin

21. Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka ei ole halukas käyttämään hyväksyttävää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen talimogeenilaherparepvec-annoksen jälkeen tai 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhempi. Huomautus: Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, määritellään seuraavasti:

    • postmenopausaalinen (määritelty vähintään 12 kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; alle 45-vuotiailla naisilla voidaan käyttää korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella postmenopausaalisen tilan vahvistamiseksi naisilla, jotka eivät ole käyttämällä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Jos amenorreaa ei ole kestänyt 12 kuukautta, yksi FSH-mittaus ei riitä.) TAI
    • jolle on tehty kohdun ja/tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus, molemminpuolinen salpingektomia tai molempien munanjohtimien ligaatio/tukos vähintään 6 viikkoa ennen seulontaa; TAI
    • hänellä on synnynnäinen tai hankittu sairaus, joka estää synnytyksen.

    Huomautus: Hyväksytyt tehokkaan ehkäisyn menetelmät on määritelty tietoon perustuvassa suostumuslomakkeessa ja liitteessä A.

22. Potilaalla tiedetään olevan herkkyys jollekin valmisteelle tai ainesosalle, joka annetaan annostelun aikana
23. Tutkijan arvio siitä, että hän ei pysty tai ei halua noudattaa protokollan vaatimuksia.
24. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvi- tai okasolusyöpää, kohdunkaulan karsinoomaa, ei-melanooma-ihosyöpää tai I vaiheen kohdun syöpää.
25. Merkittäviä rinnakkaissairauksia, jotka tutkijan arvion mukaan voivat häiritä tutkimuksen suorittamista, vasteen arviointia tai tietoisen suostumuksen perusteella.