Kombination von Talimogene Laherparepvec mit Atezolizumab bei Brustkrebs im Frühstadium (PROMETEO)

Einschlusskriterien für Patienten

1. Schriftliche Einverständniserklärung für alle Studienverfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
2. Weibliche Patienten sind zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.

3. Histologisch bestätigte Diagnose eines nicht metastasierten primären invasiven Adenokarzinoms der Brust mit allen folgenden Merkmalen:

   • TNBC oder luminaler B-ähnlicher/HER2-negativer Brustkrebs.
   • Mindestens 1 Läsion, die in mindestens 1 Dimension genau und seriell gemessen werden kann und deren längster Durchmesser ≥ 10 mm beträgt, gemessen durch Magnetresonanztomographie (MRT).
   • Brustkrebs, der für eine primäre Operation geeignet ist
   • Im Fall eines multifokalen/multizentrischen Tumors muss die größte Läsion ≥ 15 mm groß sein und als „Ziel“-Läsion für alle nachfolgenden Tumorbewertungen bezeichnet werden.

4. ER-, PgR- und HER2-Tumorbestimmung nach ASCO/CAP-Richtlinien lokal bewertet:

   • TNBC definiert als: ER- und PR-negativ, definiert als IHC-Kernfärbung < 1 % UND HER2-negativ.

   • Luminal B-like/HER2 negativ definiert als:

     • ER- oder PR-positiv definiert als IHC-Kernfärbung ≥ 1 % UND HER2-negativ UND lokaler Ki-67 ≥ 20 % oder
5. Der Patient muss eine injizierbare und biopsiefähige Krankheit haben (direkte Injektion oder ultraschallgeführt).
6. Abgeschlossene Gesamtdosis von ≥ 80 % einer Anthrazyklin/Taxan-basierten neoadjuvanten Therapie, die von den NCCN-Richtlinien empfohlen wird. Die Zugabe von Carboplatin zu einem Taxan ist erlaubt.
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

8. Angemessene Organfunktion bestimmt innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, definiert wie folgt:

   • Hämatologisch

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
     • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Erythropoetin erlaubt)

   • Nieren

     o Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN. (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn das Serum-Kreatinin zu Studienbeginn innerhalb der normalen Grenzen liegt. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden).

   • Leber

     • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei einem Probanden mit Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN
     • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
     • Gerinnung Internationale Normalisierungsrate (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Fehlen einer psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Situation, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigt; diese Situationen sollten vor der Registrierung für die Studie mit dem Patienten besprochen werden.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Schwangerschaftstest im Urin positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Schwangerschaftstest im Serum erforderlich.
12. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤ 1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).

Ausschlusskriterien für Patienten

1. Inoperabler lokal fortgeschrittener Brustkrebs nach NAC.
2. Metastasierender (Stadium IV) Brustkrebs.
3. Bilateraler invasiver Brustkrebs.
4. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-Antikörper oder einer Anti-CTLA-4-Antikörperverbindung, T-VEC oder einer anderen onkolytischen Immuntherapie.
5. Vortherapie mit Tumorvakzine.
6. Gegenwärtig Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder Studienmedikament oder weniger als 28 Tage seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder Studienmedikament.

7. Anamnese oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunpneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder einer anderen symptomatischen Autoimmunerkrankung oder einer aktiven Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). mit folgenden Ausnahmen:

   • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
   • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
   • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   Hautausschlag muss 10 % der Körperoberfläche bedecken. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.

   Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.

8. Aktive herpetische Hautläsionen oder frühere Komplikationen einer herpetischen Infektion (z. herpetische Keratitis oder Enzephalitis) und dürfen keine intermittierende oder chronische Behandlung mit einem Antiherpetika (z. Aciclovir), mit Ausnahme der intermittierenden topischen Anwendung.
9. Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis.

10. Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

    • Diagnose Immunschwäche
    • gleichzeitige opportunistische Infektion
    • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder eine lokale Steroidinjektion benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

11. Kardiopulmonale Dysfunktion wie definiert durch:

    • Unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 mm Hg und/oder diastolisch > 100 mm Hg) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
    • Unzureichend kontrollierte Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch geeignete Medikamente kontrolliert werden.
    • Vorgeschichte einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz (CHF): Grad ≥ 3 gemäß NCI CTCAE Version 4.0 oder Klasse ≥ II New York Health Association (NYHA-Kriterien).
    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
    • Aktuelle Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder einer anderen Krankheit, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert
12. Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder metabolische Erkrankung; Wundheilungsstörungen; Geschwüre; Knochenbrüche).
13. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
14. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium 1,5 mmol/l, Kalzium 12 mg/dl oder korrigierter Serumkalzium-ULN)
15. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
16. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von etwa 28 Tagen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
17. Gleichzeitige schwere, unkontrollierte Infektionen oder aktuell bekannte Infektion mit HIV oder aktiver Hepatitis B und/oder Hepatitis C.
18. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit Ausnahme von prophylaktischen Antibiotika
19. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus tuberculosis
20. Die weibliche Studienteilnehmerin ist schwanger oder stillt oder plant, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec oder 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab schwanger zu werden, je nachdem, was später eintritt

21. Weibliche Probandin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Talimogen laherparepvec oder 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, eine akzeptable(n) Methode(n) einer wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. Hinweis: Nicht gebärfähige Frauen sind definiert als:

    • postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; bei Frauen < 45 Jahren kann ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen nicht zu bestätigen mit hormoneller Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie. In Ermangelung einer 12-monatigen Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung unzureichend.) ODER
    • mindestens 6 Wochen vor dem Screening eine Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur/-okklusion hatten; ODER
    • eine angeborene oder erworbene Erkrankung hat, die eine Schwangerschaft verhindert.

    Hinweis: Akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung sind in der Einverständniserklärung und Anhang A definiert.

22. Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der Produkte oder Komponenten, die während der Dosierung verabreicht werden sollen
23. Beurteilung durch den Ermittler, dass er nicht in der Lage oder nicht bereit ist, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
24. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
25. Vorgeschichte signifikanter Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Durchführung der Studie, die Bewertung des Ansprechens oder die Einverständniserklärung beeinträchtigen können.