Kombinasjon av Talimogene Laherparepvec med Atezolizumab ved tidlig brystkreft (PROMETEO)

Pasientinkluderingskriterier

1. Skriftlig informert samtykke for alle studieprosedyrer i henhold til lokale regulatoriske krav før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
2. Kvinnelige pasienter alder ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke.

3. Histologisk bekreftet diagnose av ikke-metastatisk primært invasivt adenokarsinom i brystet, med alle følgende egenskaper:

   • TNBC eller luminal B-lignende/HER2-negativ brystkreft.
   • Minst 1 lesjon som kan måles nøyaktig og serielt i minst 1 dimensjon og hvor den lengste diameteren er ≥ 10 mm målt ved magnetisk resonansavbildning (MRI).
   • Brystkreft kvalifisert for primær kirurgi
   • Ved en multifokal/multisentrisk svulst må den største lesjonen være ≥ 15 mm og betegnes som "mål"-lesjonen for alle påfølgende tumorevalueringer.

4. ER, PgR og HER2 tumorbestemmelse ved ASCO/CAP-retningslinjer lokalt vurdert:

   • TNBC definert som: ER og PR negativ definert som IHC nukleær farging <1 % OG HER2 negativ.

   • Luminal B-lignende/HER2 negativ definert som:

     • ER- eller PR-positiv definert som IHC-kjernefarging ≥1 % OG HER2-negativ OG lokal Ki-67 ≥20 % eller
5. Pasienten må ha injiserbar og biopsierbar sykdom (direkte injeksjon eller ultralydveiledet).
6. Fullført ≥ 80 % total dose av et antracyklin/taxan-basert neoadjuvant regime anbefalt av NCCN-retningslinjene. Tilsetning av karboplatin til en taxan er tillatt.
7. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.

8. Tilstrekkelig organfunksjon bestemt innen 14 dager før innmelding, definert som følger:

   • Hematologisk

     • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer og/eller erytropoietin tillatt)

   • Nyre

     o Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), eller 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. (Merk: Kreatininclearance trenger ikke å bestemmes hvis baseline serumkreatinin er innenfor normale grenser. Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard).

   • Hepatisk

     • serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for et forsøksperson med totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN
     • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
     • Koagulasjon Internasjonalt normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
9. Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk situasjon som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse situasjonene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
11. Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før påmelding. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
12. Løsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling eller kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE versjon 4.0 Grad ≤ 1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn).

Utelukkelseskriterier for pasienter

1. Inoperabel lokalt avansert brystkreft etter NAC.
2. Metastatisk (stadium IV) brystkreft.
3. Bilateral invasiv brystkreft.
4. Tidligere terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 antistoff eller anti-CTLA-4 antistoffforbindelse, T-VEC eller annen onkolytisk immunterapi.
5. Tidligere behandling med tumorvaksine.
6. Mottar for øyeblikket behandling med en annen undersøkelsesenhet eller studiemedikament, eller mindre enn 28 dager siden avsluttet behandling med en annen undersøkelsesenhet eller studiemedisin.

7. Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun pneumonitt, glomerulonefritt, vaskulitt eller annen symptomatisk autoimmun sykdom, eller aktiv autoimmun sykdom eller syndrom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). med følgende unntak:

   • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
   • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
   • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

   Utslett må dekke 10 % av kroppsoverflaten. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.

   Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.

8. Aktive herpetiske hudlesjoner eller tidligere komplikasjoner av herpetisk infeksjon (f. herpetisk keratitt eller encefalitt) og må ikke kreve intermitterende eller kronisk behandling med et antiherpetisk legemiddel (f. acyclovir), annet enn intermitterende lokal bruk.
9. Fikk levende vaksine innen 28 dager før registrering eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.

10. Bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende:

    • diagnose av immunsvikt
    • samtidig opportunistisk infeksjon
    • mottar systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uker) eller innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen, inkludert orale steroiddoser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Personer som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokal steroidinjeksjon vil ikke bli ekskludert fra studien.

11. Kardiopulmonal dysfunksjon som definert av:

    • Ukontrollert hypertensjon (systolisk >150 mm Hg og/eller diastolisk > 100 mm Hg) til tross for optimal medisinsk behandling.
    • Utilstrekkelig kontrollert angina eller alvorlig hjertearytmi som ikke kontrolleres av tilstrekkelig medisin.
    • Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF): Grad ≥ 3 per NCI CTCAE versjon 4.0 eller klasse ≥ II New York Health Association (NYHA-kriterier).
    • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding.
    • Nåværende dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet, eller annen sykdom som krever kontinuerlig oksygenbehandling
12. Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolsk sykdom; sårhelingsforstyrrelser; sår; beinbrudd).
13. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
14. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium 1,5 mmol/L, kalsium 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium ULN)
15. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
16. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen ca. 28 dager før påmelding eller påvente av behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
17. Samtidige, alvorlige, ukontrollerte infeksjoner eller nåværende kjent infeksjon med HIV eller aktiv hepatitt B og/eller hepatitt C.
18. Behandling med terapeutiske orale eller IV antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling med unntak av profylaktisk antibiotika
19. Har en kjent historie med aktiv Bacillus tuberculosis
20. Kvinnelig forsøksperson er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid under studiebehandlingen og gjennom 3 måneder etter siste dose av talimogene laherparepvec eller 5 måneder etter siste dose atezolizumab, avhengig av hva som er senere

21. Kvinne i fertil alder som ikke er villig til å bruke akseptable metode(r) for effektiv prevensjon under studiebehandling og gjennom 3 måneder etter siste dose av talimogene laherparepvec eller 5 måneder etter siste dose atezolizumab, avhengig av hva som er senere. Merk: Kvinner som ikke er i fertil alder er definert som:

    • postmenopausal (definert som minst 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak; hos kvinner < 45 år kan et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruk av hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. I fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig.) ELLER
    • har hatt hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusjon, minst 6 uker før screening; ELLER
    • har en medfødt eller ervervet tilstand som hindrer fødsel.

    Merk: Akseptable metoder for effektiv prevensjon er definert i skjemaet for informert samtykke og vedlegg A.

22. Personen har kjent følsomhet overfor noen av produktene eller komponentene som skal administreres under dosering
23. Vurdering fra etterforskeren for å være ute av stand til eller uvillig til å overholde kravene i protokollen.
24. Anamnese med annen malignitet innen 5 år før screening, bortsett fra passende behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom eller stadium I livmorkreft.
25. Historie om betydelige komorbiditeter som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre gjennomføringen av studien, evalueringen av responsen eller med informert samtykke.