177Lu-PSMA-617 和 Pembrolizumab 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者

纳入标准：

• 受试者能够并愿意遵守研究程序并提供签署并注明日期的知情同意书
• 经组织学证实为前列腺腺癌。 由于在该肿瘤亚型中推定的较低 PSMA 表达，将不允许新发小细胞神经内分泌前列腺癌。 在转移性肿瘤活检中检测到的治疗引起的小细胞神经内分泌前列腺癌并不排除
• 基线 68Ga-PSMA-11 PET 上至少有三个 PSMA-avid 病变，阳性病变定义为最大标准化摄取值 (SUVmax) 值大于肝脏的病变。
• 进入研究时前列腺癌工作组 (PCWG)3 标准制定的进行性转移性去势抵抗性前列腺癌
• 研究开始时血清睾酮的去势水平（< 50 ng/dL）。 之前没有进行过双侧睾丸切除术的患者需要在研究期间继续接受促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物治疗
• 至少一种第二代雄激素信号抑制剂的既往进展，包括阿比特龙、阿帕鲁胺、达洛鲁胺和/或恩杂鲁胺
• 中性粒细胞绝对计数 > 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 > 9.0 克/分升
• 血小板计数 > 100,000/微升
• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或估计的肾小球滤过率 (GFR) > 50 毫升/分钟，通过 Cockcroft-Gault 或 24 小时尿液收集
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN。 对于已知或疑似吉尔伯特病的患者，直接胆红素 =< ULN
• 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶 =< 2.5 x ULN（肝转移患者 <= 5 x ULN）
• 在开始研究治疗之前，在 14 天内或 5 个半衰期（以较短者为准）内，除 LHRH 类似物外，未进行其他全身性抗癌治疗。 除 LHRH 类似物治疗外，与既往抗癌治疗相关的不良事件必须已恢复至 <= 1 级，但任何级别的脱发和 <= 2 级神经病变除外。
• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态必须为 0 或 1

• 患者必须在研究治疗期间和最后一次研究治疗后至少 60 天内使用适当的避孕方法

  • 性活跃的患者如果其女性伴侣经历过月经初潮且未绝经（定义为连续闭经 > 24 个月）或未接受成功的手术绝育，则应考虑其女性伴侣具有生育潜力。 即使使用避孕激素（口服、植入或注射）、宫内节育器或屏障方法（隔膜、避孕套、杀精子剂）的女性也应被视为具有生育潜力
  • 自己进行过输精管切除术的患者也应被视为具有生育潜力
  • 可接受的避孕方法包括持续完全禁欲或双重避孕方法（例如 与杀精剂一起使用的避孕套，或与口服避孕药一起使用的避孕套）。 定期禁欲和戒断不是可接受的避孕方法
• 患者必须同意在研究期间遵守推荐的辐射防护预防措施
• 愿意接受肿瘤活检并且至少有一个病灶可以安全地进行肿瘤活检的患者。 骨或软组织损伤是允许的
• RECIST 1.1 标准的可测量疾病

排除标准：

• 研究开始时未经治疗的脑转移。 如果满足以下所有标准，则先前接受过脑转移的患者符合条件：

  • 最后一次治疗是在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前 > 28 天
  • 在筛选窗口期间获得的磁共振成像 (MRI) 上没有观察到新的/进行性脑转移的证据
  • 患者在接受首次研究治疗之前至少 14 天临床稳定，无需类固醇治疗
• 收到先前 PSMA 指导的治疗（例如 放射疗法、免疫疗法或抗体-药物偶联物）
• 先前参加调查基于 Lu-PSMA 的放射配体疗法的临床研究
• 先前使用镭 223 或其他放射性同位素治疗前列腺癌
• 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（=< 2 周放疗）允许进行 1 周的清除
• 收到先前的 pembrolizumab 或其他免疫检查点抑制剂（例如 纳武单抗、易普利姆玛）

• 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备

  • 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一调查药物最后一次给药后 4 周
• 接受在去势抵抗环境中应用的紫杉烷化学疗法。 允许在激素敏感的情况下事先接受紫杉烷化疗
• 研究开始时 > 2 级周围神经病变
• 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（>= 3 级）
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）或药物治疗（如 新美卡唑、卡比马唑等），其功能是通过功能亢进的甲状腺（例如在格雷夫斯？ 疾病）不被认为是自身免疫性疾病的一种全身治疗形式
• 诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗，泼尼松等效剂量 > 10 mg/天或在研究药物首次给药前 7 天内接受其他形式的免疫抑制治疗
• 在过去 2 年内有（非感染性）≥ 2 级肺炎/间质性肺病病史需要类固醇，或在研究登记时有 ≥ 1 级肺炎/间质性肺病病史。
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。
• 因年龄、一般医疗或精神状况或生理状况而无法给予有效知情同意的患者

• 患有具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于：

  • 不受控制的或任何纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭
  • 进入研究前 6 个月内不受控制的心绞痛、心肌梗塞、不稳定型心绞痛或中风病史
  • 临床上显着的心律失常不受药物控制。 慢性心率控制或阵发性心房颤动/扑动不排除参与研究
• 既往外照射涉及 >= 25% 的骨髓或在方案治疗开始后 14 天内

• 研究治疗后 28 天内进行过大手术

  *注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（不需要筛查）
• 有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒 (HCV)（定义为检测到 HCV 核糖核酸 [RNA] [定性]）感染（不需要筛查）
• 有活动性结核杆菌 (TB) 的已知病史
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 主要研究者认为会损害患者遵守研究程序的能力的任何情况
• 有出血倾向史且目前未接受抗凝治疗，不能安全地停止抗凝治疗以进行肿瘤活检