177Lu-PSMA-617 og Pembrolizumab til behandling af patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen er i stand til og villig til at overholde undersøgelsesprocedurer og give underskrevet og dateret informeret samtykke
• Histologisk bekræftet prostata adenokarcinom. De novo småcellet neuroendokrin prostatacancer vil ikke være tilladt på grund af formodet lavere PSMA-ekspression i denne tumorundertype. Behandlingsfremkaldende småcellet neuroendokrin prostatacancer påvist i metastatisk tumorbiopsi er ikke en udelukkelse
• Minimum tre PSMA-ivrige læsioner på baseline 68Ga-PSMA-11 PET, med positive læsioner defineret som dem med maksimal standardiseret optagelsesværdi (SUVmax) større end lever.
• Progressiv metastatisk kastrationsresistent prostatacancer efter Prostate Cancer Working Group (PCWG)3 kriterier på tidspunktet for studiestart
• Kastratniveau af serumtestosteron ved start af undersøgelsen (< 50 ng/dL). Patienter uden forudgående bilateral orkiektomi skal forblive på luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analog behandling under undersøgelsens varighed
• Tidligere progression på mindst en anden generation af androgen signalhæmmere inklusive abirateron, apalutamid, darolutamid og/eller enzalutamid
• Absolut neutrofiltal > 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin > 9,0 g/dL
• Blodpladetal > 100.000/mikroliter
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 50 ml/min ved Cockcroft-Gault eller 24 timers urinopsamling
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN. Hos patienter med kendt eller mistænkt Gilberts sygdom, direkte bilirubin =< ULN
• Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase =< 2,5 x ULN (<= 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• Ingen andre systemiske anti-cancer-terapier administreret ud over LHRH-analog inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Uønskede hændelser relateret til tidligere behandling mod kræft, bortset fra LHRH-analog behandling, skal være genvundet til grad <= 1 med undtagelse af enhver grad af alopeci og grad <= 2 neuropati.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

• Patienter skal anvende passende præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 60 dage efter sidste undersøgelsesbehandling

  • Patienter, der er seksuelt aktive, bør betragte deres kvindelige partner som værende i den fødedygtige alder, hvis hun har oplevet menarche og ikke er postmenopausal (defineret som amenoré > 24 på hinanden følgende måneder) eller ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering. Selv kvinder, der bruger svangerskabsforebyggende hormoner (oralt, implanteret eller injiceret), en intrauterin enhed eller barrieremetoder (membraner, kondomer, spermicid) bør anses for at være i den fødedygtige alder
  • Patienter, der selv har gennemgået vasektomi, bør også anses for at være i den fødedygtige alder
  • Acceptable præventionsmetoder omfatter kontinuerlig total abstinens eller dobbeltbarriere præventionsmetode (f. kondomer brugt sammen med sæddræbende middel eller kondomer brugt sammen med orale præventionsmidler). Periodisk afholdenhed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Patienter skal give samtykke til at overholde anbefalede strålebeskyttelsesforanstaltninger under undersøgelsen
• Patienter, der er villige til at gennemgå tumorbiopsi og har mindst én læsion, der er sikkert tilgængelig for tumorbiopsi. Knogle- eller bløddelslæsion er tilladt
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier

Ekskluderingskriterier:

• Ubehandlede hjernemetastaser ved studiestart. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, forudsat at følgende kriterier alle er opfyldt:

  • Sidste behandling var > 28 dage før cyklus 1 dag 1 (C1D1)
  • Ingen tegn på nye/progressive hjernemetastaser er observeret på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) opnået under screeningsvinduet
  • Patienten er klinisk stabil uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Modtagelse af forudgående PSMA-styret behandling (f.eks. strålebehandling, immunterapi eller antistof-lægemiddelkonjugat)
• Forudgående tilmelding til klinisk undersøgelse, der undersøger Lu-PSMA-baseret radioligandterapi
• Forudgående behandling med radium-223 eller anden radioisotop til behandling af prostatacancer
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom
• Modtagelse af tidligere pembrolizumab eller en anden immun checkpoint-hæmmer (f. nivolumab, ipilimumab)

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel
• Modtagelse af taxan-kemoterapi anvendt i kastrationsresistente omgivelser. Forudgående modtagelse af taxan-kemoterapi i hormonfølsomme omgivelser er tilladt
• Grad > 2 perifer neuropati på tidspunktet for studiestart
• Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) eller behandling med lægemidler (f.eks. neomercazol, carbimazol, osv.), der virker til at reducere dannelsen af ​​skjoldbruskkirtelhormon af en hyperfungerende skjoldbruskkirtel (f.eks. i Graves? sygdom) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af en autoimmun sygdom
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling med en prednisonækvivalent dosis på > 10 mg dagligt eller anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har en historie med (ikke-infektiøs) ≥ grad 2 pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der har krævet steroider inden for de sidste 2 år, eller har nuværende ≥ grad 1 pneumonitis/interstitiel lungesygdom på tidspunktet for studietilmeldingen.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Patienter, der på grund af alder, generel medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller fysiologisk status ikke kan give gyldigt informeret samtykke

• Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret eller enhver New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt
  • Ukontrolleret angina, historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller slagtilfælde inden for 6 måneder før studiestart
  • Klinisk signifikante arytmier, der ikke kontrolleres af medicin. Kronisk frekvenskontrolleret eller paroxysmal atrieflimren/fladder er ikke en udelukkelse af studiedeltagelse
• Forudgående ekstern strålestråling, der involverer >= 25 % af knoglemarven eller inden for 14 dage efter start af protokolbehandling

• Større operation inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling

  *Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før studiebehandlingen påbegyndes.

• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (screening ikke påkrævet)
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktivt hepatitis C virus (HCV) (defineret som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infektion (screening ikke påkrævet)
• Har en kendt historie med aktiv Bacillus tuberculosis (TB)
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Enhver tilstand, der efter hovedinvestigatorens opfattelse ville forringe patientens evne til at overholde undersøgelsesprocedurer
• Anamnese med blødende diatese og ikke i øjeblikket i anti-koagulationsbehandling, som ikke sikkert kan afbrydes for tumorbiopsiproceduren