177Lu-PSMA-617 és pembrolizumab áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az alany képes és hajlandó betartani a vizsgálati eljárásokat, és aláírt és keltezett tájékoztatáson alapuló beleegyezését adja
• Szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinóma. A de novo kissejtes neuroendokrin prosztatarák nem engedélyezett a feltételezett alacsonyabb PSMA expresszió miatt ebben a tumoraltípusban. A metasztatikus tumorbiopsziában kimutatott, kezelés előtt álló kissejtes neuroendokrin prosztatarák nem kizáró ok
• Legalább három PSMA-avid lézió a kiindulási 68Ga-PSMA-11 PET-en, a pozitív léziók pedig azok, amelyek maximális standardizált felvételi értéke (SUVmax) nagyobb, mint a májé.
• Progresszív metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák a Prosztatarák Munkacsoport (PCWG)3 kritériumai szerint a vizsgálatba való belépés időpontjában
• A szérum tesztoszteron kasztrált szintje a vizsgálat megkezdésekor (< 50 ng/dl). Azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem volt kétoldali orchiectomia, luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analóg kezelést kell folytatniuk a vizsgálat időtartama alatt
• Előzetes progresszió legalább egy második generációs androgén jelátviteli gátlóval, beleértve az abirateront, apalutamidet, darolutamidet és/vagy enzalutamidot
• Abszolút neutrofilszám > 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin > 9,0 g/dl
• Thrombocytaszám > 100 000/mikroliter
• Szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) > 50 ml/perc Cockcroft-Gault vagy 24 órás vizeletgyűjtés alapján
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN. Ismert vagy feltételezett Gilbert-kórban szenvedő betegeknél a direkt bilirubin = < ULN
• Aszpartát aminotranszferáz és alanin aminotranszferáz = < 2,5 x ULN (<= 5 x ULN májmetasztázisos betegeknél)
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül, vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, az LHRH analógon kívül más szisztémás rákellenes terápiát nem adtak. Az LHRH analóg kezeléstől eltérő korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő mellékhatásoknak 1-es fokozatúnál kell helyreállniuk, kivéve minden fokú alopecia és 2-es fokozatú neuropátia.
• A betegeknek 0 vagy 1 értékű East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusszal kell rendelkezniük

• A betegeknek megfelelő fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt és az utolsó vizsgálati kezelés után legalább 60 napig

  • A szexuálisan aktív betegeknek női partnerüket fogamzóképes korúnak kell tekinteniük, ha menarche jelentkezett, és nincs posztmenopauzás (amenorrhoea definíció szerint több mint 24 egymást követő hónap), vagy ha nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson. Még azokat a nőket is fogamzóképes korúnak kell tekinteni, akik fogamzásgátló hormonokat (orális, beültetett vagy injekciós), méhen belüli eszközt vagy gátló módszereket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak.
  • Fogamzóképes korúnak kell tekinteni azokat a betegeket is, akiken maguk is vasectomián estek át
  • Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik a folyamatos teljes absztinencia vagy a kettős korlátos fogamzásgátlás (pl. spermiciddel együtt használt óvszer vagy orális fogamzásgátlókkal együtt használt óvszer). Az időszakos absztinencia és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
• A betegeknek beleegyezniük kell a javasolt sugárvédelmi óvintézkedések betartásához a vizsgálat során
• Olyan betegek, akik hajlandóak tumorbiopsziára, és legalább egy léziójuk biztonságosan hozzáférhető tumorbiopsziára. Csont- vagy lágyrész-elváltozás megengedett
• Mérhető betegség RECIST 1.1 kritériumok szerint

Kizárási kritériumok:

• Kezeletlen agyi áttétek a vizsgálatba való belépéskor. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesüljön:

  • Az utolsó kezelés több mint 28 nappal a ciklus előtt volt, 1. nap (C1D1)
  • A szűrési ablak során kapott mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) nem figyeltek meg új/progresszív agyi metasztázisokat.
  • A beteg klinikailag stabil, nem igényel szteroid kezelést a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 14 napig
• Korábbi PSMA-irányított kezelés átvétele (pl. sugárterápia, immunterápia vagy antitest-gyógyszer konjugátum)
• Előzetes beiratkozás a Lu-PSMA-alapú radioligand terápiát vizsgáló klinikai vizsgálatba
• Előzetes rádium-223-mal vagy más radioizotóppal végzett kezelés a prosztatarák kezelésére
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett
• Korábbi pembrolizumab vagy más immunkontroll-gátló (pl. nivolumab, ipilimumab)

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül

  • Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
• Kasztráció-rezisztens környezetben alkalmazott taxán kemoterápia átvétele. Hormonérzékeny környezetben taxán kemoterápia előzetes átvétele megengedett
• Grade > 2 perifériás neuropathia a vizsgálatba való belépés időpontjában
• Súlyos túlérzékenysége van (>= 3. fokozat) a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) vagy gyógyszeres kezelés (pl. neomerkazol, karbimazol stb.), amelyek csökkentik a pajzsmirigyhormon termelését a túlműködő pajzsmirigyben (pl. Graves? betegség) nem tekinthető egy autoimmun betegség szisztémás kezelésének
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy napi > 10 mg prednizon egyenértékű dózisban szisztémás szteroid terápiában vagy egyéb immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül
• A kórelőzményében szerepel (nem fertőző) ≥ 2-es fokozatú tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely az elmúlt 2 évben szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg ≥ 1-es fokozatú tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában.
• Élő vakcinát vagy élő gyengített vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
• Azok a betegek, akik életkoruk, általános egészségügyi vagy pszichiátriai állapotuk vagy fiziológiai állapotuk miatt nem adhatnak érvényes tájékoztatáson alapuló beleegyezést

• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Kontrollálatlan vagy bármely New York Heart Association 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség
  • Nem kontrollált angina, szívizominfarktus, instabil angina vagy stroke a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
  • Klinikailag jelentős aritmiák, amelyeket nem kezelnek gyógyszeres kezelések. A krónikus frekvenciakontrollált vagy paroxizmális pitvarfibrilláció/pitvarlebegés nem zárja ki a vizsgálatban való részvételt
• Korábbi külső sugársugárzás, amely a csontvelő >= 25%-át érintette, vagy a protokollterápia megkezdését követő 14 napon belül

• Nagy műtét a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül

  *Megjegyzés: Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) előfordulása (szűrés nem szükséges)
• A kórelőzményében hepatitis B (definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (HCV) (HCV ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható) fertőzése (szűrés nem szükséges)
• Ismert aktív Bacillus tuberculosis (TB) kórtörténete
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Bármilyen körülmény, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint rontaná a beteg azon képességét, hogy megfeleljen a vizsgálati eljárásoknak.
• Vérzéses diatézis a kórelőzményben, és jelenleg nem részesült véralvadásgátló kezelésben, amelyet nem lehet biztonságosan megszakítani a tumorbiopsziás eljáráshoz