177Lu-PSMA-617 och Pembrolizumab vid behandling av patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Försökspersonen kan och vill följa studieprocedurer och ge undertecknat och daterat informerat samtycke
• Histologiskt bekräftat prostataadenokarcinom. De novo småcellig neuroendokrin prostatacancer kommer inte att tillåtas på grund av förmodat lägre PSMA-uttryck i denna tumörsubtyp. Behandlingsuppkommande småcellig neuroendokrin prostatacancer upptäckt i metastaserande tumörbiopsi är inte ett undantag
• Minst tre PSMA-ivriga lesioner på baseline 68Ga-PSMA-11 PET, med positiva lesioner definierade som de med maximalt standardiserat upptagsvärde (SUVmax) högre än levern.
• Progressiv metastaserande kastrationsresistent prostatacancer enligt Prostate Cancer Working Group (PCWG)3 kriterier vid tidpunkten för studiestart
• Kastratnivå av serumtestosteron vid studiestart (< 50 ng/dL). Patienter utan tidigare bilateral orkiektomi måste stanna kvar på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog behandling under studiens varaktighet
• Tidigare progression av minst en andra generationens androgensignalhämmare inklusive abirateron, apalutamid, darolutamid och/eller enzalutamid
• Absolut antal neutrofiler > 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin > 9,0 g/dL
• Trombocytantal > 100 000/mikroliter
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 50 ml/min med Cockcroft-Gault eller 24 timmars urinuppsamling
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN. Hos patienter med känd eller misstänkt Gilberts sjukdom, direkt bilirubin =< ULN
• Aspartataminotransferas och alaninaminotransferas =< 2,5 x ULN (<= 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• Inga andra systemiska anti-cancerterapier administrerade förutom LHRH-analog inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, innan studiebehandlingen påbörjas. Biverkningar relaterade till tidigare anticancerbehandling annan än LHRH-analogbehandling måste ha återhämtat sig till grad <= 1 med undantag för all grad av alopeci och grad <= 2 neuropati.
• Patienter måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1

• Patienter måste använda lämpliga preventivmetoder under studiebehandlingen och i minst 60 dagar efter den senaste studiebehandlingen

  • Patienter som är sexuellt aktiva bör betrakta sin kvinnliga partner som fertil om hon har upplevt menarken och inte är postmenopausal (definierad som amenorré > 24 månader i följd) eller inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering. Även kvinnor som använder preventivmedelshormoner (oralt, implanterat eller injicerat), en intrauterin enhet eller barriärmetoder (membran, kondom, spermiedödande medel) bör anses vara i fertil ålder.
  • Patienter som själva har genomgått vasektomi bör också anses vara i fertil ålder
  • Acceptabla preventivmetoder inkluderar kontinuerlig total abstinens eller dubbelbarriärmetoder för preventivmedel (t.ex. kondomer som används med spermiedödande medel, eller kondomer som används med orala preventivmedel). Periodisk avhållsamhet och abstinens är inte acceptabla preventivmedel
• Patienter måste ge sitt samtycke för att följa rekommenderade försiktighetsåtgärder för strålskydd under studien
• Patienter som är villiga att genomgå tumörbiopsi och har minst en lesion säkert tillgänglig för tumörbiopsi. Ben- eller mjukvävnadsskada är tillåten
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier

Exklusions kriterier:

• Obehandlade hjärnmetastaser vid studiestart. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:

  • Senaste behandling var > 28 dagar före cykel 1 dag 1 (C1D1)
  • Inga tecken på nya/progressiva hjärnmetastaser har observerats vid magnetisk resonanstomografi (MRT) erhållen under screeningfönstret
  • Patienten är kliniskt stabil utan behov av steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av studiebehandlingen
• Mottagande av tidigare PSMA-riktad behandling (t.ex. strålbehandling, immunterapi eller antikroppsläkemedelskonjugat)
• Tidigare inskrivning på klinisk studie som undersöker Lu-PSMA-baserad radioligandterapi
• Tidigare behandling med radium-223 eller annan radioisotop för behandling av prostatacancer
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
• Mottagande av tidigare pembrolizumab eller annan immuncheckpoint-hämmare (t.ex. nivolumab, ipilimumab)

• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen

  • Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet
• Mottagande av taxankemoterapi tillämpad i den kastrationsresistenta miljön. Förhandsmottagande av taxankemoterapi i hormonkänslig miljö är tillåtet
• Grad > 2 perifer neuropati vid tidpunkten för studiestart
• Har allvarlig överkänslighet (>= grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) eller behandling med läkemedel (t.ex. neomercazol, carbimazol, etc.) som fungerar för att minska bildningen av sköldkörtelhormon av en hyperfungerande sköldkörtel (t.ex. i Graves? sjukdom) anses inte vara en form av systemisk behandling av en autoimmun sjukdom
• Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling med en prednisonekvivalent dos på > 10 mg dagligen eller annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet
• Har en historia av (icke-infektiös) ≥ grad 2 pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider under de senaste 2 åren eller har aktuell ≥ grad 1 pneumonit/interstitiell lungsjukdom vid tidpunkten för studieregistreringen.
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
• Patienter som på grund av ålder, allmänmedicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller fysiologisk status inte kan ge giltigt informerat samtycke

• Har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Okontrollerad eller någon New York Heart Association klass 3 eller 4 hjärtsvikt
  • Okontrollerad angina, historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller stroke inom 6 månader innan studiestart
  • Kliniskt signifikanta arytmier som inte kontrolleras av medicin. Kroniskt frekvenskontrollerat eller paroxysmalt förmaksflimmer/fladder är inte ett undantag från studiedeltagande
• Tidigare extern strålstrålning som involverar >= 25 % av benmärgen eller inom 14 dagar efter start av protokollbehandling

• Stor operation inom 28 dagar efter studiebehandlingen

  *Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.

• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (screening krävs ej)
• Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt hepatit C-virus (HCV) (definierat som HCV ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras) infektion (screening krävs inte)
• Har en känd historia av aktiv Bacillus tuberculosis (TB)
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Varje tillstånd som, enligt huvudutredarens uppfattning, skulle försämra patientens förmåga att följa studieprocedurer
• Historik av blödningsdiates och inte för närvarande på antikoagulationsbehandling som inte kan avbrytas säkert för tumörbiopsiproceduren