177Lu-PSMA-617 a Pembrolizumab v léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt je schopen a ochoten dodržovat studijní postupy a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas
• Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty. De novo malobuněčný neuroendokrinní karcinom prostaty nebude povolen kvůli domnělé nižší expresi PSMA u tohoto podtypu nádoru. Léčebný malobuněčný neuroendokrinní karcinom prostaty detekovaný v biopsii metastatického nádoru není vyloučením
• Minimálně tři PSMA-avidní léze na výchozí 68Ga-PSMA-11 PET, s pozitivními lézemi definovanými jako ty s hodnotami maximální standardizované hodnoty vychytávání (SUVmax) vyššími než játra.
• Progresivní metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty podle kritérií pracovní skupiny pro rakovinu prostaty (PCWG)3 v době vstupu do studie
• Kastrační hladina sérového testosteronu při vstupu do studie (< 50 ng/dl). U pacientů bez předchozí bilaterální orchiektomie se vyžaduje, aby zůstali na léčbě analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) po dobu trvání studie
• Předchozí progrese na alespoň jednom inhibitoru androgenní signalizace druhé generace včetně abirateronu, apalutamidu, darolutamidu a/nebo enzalutamidu
• Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin > 9,0 g/dl
• Počet krevních destiček > 100 000/mikrolitr
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaulta nebo 24hodinového sběru moči
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN. U pacientů se známou nebo suspektní Gilbertovou chorobou přímý bilirubin =< ULN
• Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza =< 2,5 x ULN (<= 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
• Žádné jiné systémové protinádorové terapie podávané kromě analogu LHRH během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby. Nežádoucí příhody související s předchozí protinádorovou léčbou jinou než je léčba analogem LHRH se musí upravit na stupeň <= 1 s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie a neuropatie stupně <= 2.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Pacientky musí používat vhodné metody antikoncepce během studijní léčby a po dobu alespoň 60 dnů po poslední studijní léčbě

  • Pacientky, které jsou sexuálně aktivní, by měly svou partnerku považovat za plodnou, pokud prodělala menarche a není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 24 po sobě jdoucích měsíců) nebo neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací. Dokonce i ženy, které užívají antikoncepční hormony (perorální, implantované nebo injekčně), nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy), by měly být považovány za ženy v plodném věku.
  • Pacienti, kteří sami podstoupili vazektomii, by také měli být považováni za osoby ve fertilním věku
  • Mezi přijatelné metody antikoncepce patří nepřetržitá úplná abstinence nebo dvoubariérová metoda antikoncepce (např. kondomy používané se spermicidy nebo kondomy používané s perorální antikoncepcí). Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Pacienti musí během studie poskytnout souhlas s dodržováním doporučených radioprotektivních opatření
• Pacienti, kteří jsou ochotni podstoupit biopsii nádoru a mají alespoň jednu lézi bezpečně dostupnou pro biopsii nádoru. Je povolena léze kostí nebo měkkých tkání
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1

Kritéria vyloučení:

• Neléčené metastázy v mozku při vstupu do studie. Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Poslední léčba byla > 28 dní před cyklem 1 den 1 (C1D1)
  • Na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) získaném během screeningového okna nebyly pozorovány žádné známky nových/progresivních mozkových metastáz
  • Pacient je klinicky stabilní bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby
• Přijetí předchozí léčby zaměřené na PSMA (např. radioterapie, imunoterapie nebo konjugát protilátka-lék)
• Předchozí zařazení do klinické studie zkoumající léčbu radioligandy na bázi Lu-PSMA
• Předchozí léčba radiem-223 nebo jiným radioizotopem pro léčbu rakoviny prostaty
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno týdenní vymývací kúry
• Příjem předchozího pembrolizumabu nebo jiného inhibitoru imunitního kontrolního bodu (např. nivolumab, ipilimumab)

• se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
• Příjem taxanové chemoterapie aplikované v kastračně rezistentním prostředí. Předchozí příjem chemoterapie taxanem v hormonálně senzitivním nastavení je povolen
• Periferní neuropatie stupně > 2 v době vstupu do studie
• Má těžkou hypersenzitivitu (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) nebo léčba léky (např. neomerkazol, karbimazol atd.), které fungují tak, že snižují tvorbu hormonu štítné žlázy hyperfunkční štítnou žlázou (např. onemocnění) se nepovažuje za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy v dávce ekvivalentní prednisonu > 10 mg denně nebo jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění ≥ 2. stupně, která vyžadovala steroidy během posledních 2 let, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění ≥ 1. stupně v době zařazení do studie.
• Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Pacienti, kteří z důvodu věku, celkového zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo fyziologického stavu nemohou poskytnout platný informovaný souhlas

• Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolované nebo jakékoli městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association
  • Nekontrolovaná angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před vstupem do studie
  • Klinicky významné arytmie nekontrolované medikací. Chronická frekvenčně kontrolovaná nebo paroxysmální fibrilace/flutter síní není vyloučením z účasti ve studii
• Předchozí ozáření zevním paprskem zahrnující >= 25 % kostní dřeně nebo do 14 dnů od zahájení protokolární terapie

• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od studijní léčby

  *Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (nevyžaduje se screening)
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (HCV) (definovanou jako HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] je zjištěna) infekce (nevyžaduje se screening)
• Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberculosis (TB)
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Jakýkoli stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího narušil schopnost pacienta dodržovat postupy studie
• Krvácející diatéza v anamnéze a v současné době neužívající antikoagulační léčbu, kterou nelze bezpečně přerušit kvůli postupu biopsie nádoru