177Lu-PSMA-617 et pembrolizumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Le sujet est capable et disposé à se conformer aux procédures de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé et daté
• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement. Le cancer de la prostate neuroendocrine à petites cellules de novo ne sera pas autorisé en raison de l'expression putative de PSMA plus faible dans ce sous-type de tumeur. Le cancer de la prostate neuroendocrine à petites cellules émergeant du traitement détecté dans une biopsie tumorale métastatique n'est pas une exclusion
• Un minimum de trois lésions avides de PSMA sur la TEP au 68Ga-PSMA-11 de base, avec des lésions positives définies comme celles avec des valeurs de valeur d'absorption standardisée maximale (SUVmax) supérieures à celles du foie.
• Cancer de la prostate métastatique progressif résistant à la castration selon les critères du groupe de travail sur le cancer de la prostate (PCWG)3 au moment de l'entrée dans l'étude
• Castrer le taux de testostérone sérique à l'entrée dans l'étude (< 50 ng/dL). Les patients sans orchidectomie bilatérale préalable doivent rester sous traitement analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pendant la durée de l'étude
• Progression antérieure sur au moins un inhibiteur de la signalisation androgénique de deuxième génération, y compris l'abiratérone, l'apalutamide, le darolutamide et/ou l'enzalutamide
• Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine > 9,0 g/dL
• Numération plaquettaire > 100 000/microlitre
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) > 50 ml/min par Cockcroft-Gault ou prélèvement d'urine sur 24 heures
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN. Chez les patients avec maladie de Gilbert connue ou suspectée, bilirubine directe =< LSN
• Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase =< 2,5 x LSN (<= 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Aucune autre thérapie anticancéreuse systémique administrée autre qu'un analogue de la LHRH dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant le début du traitement à l'étude. Les événements indésirables liés à un traitement anticancéreux antérieur autre qu'un traitement par analogue de la LHRH doivent avoir récupéré jusqu'au grade <= 1, à l'exception de toute alopécie de grade et de toute neuropathie de grade <= 2.
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Les patients doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 60 jours après le dernier traitement à l'étude

  • Les patientes sexuellement actives doivent considérer leur partenaire féminine comme étant en âge de procréer si elle a eu ses premières règles et n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée > 24 mois consécutifs) ou n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie. Même les femmes qui utilisent des hormones contraceptives (orales, implantées ou injectées), un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragmes, préservatifs, spermicides) doivent être considérées comme en âge de procréer
  • Les patientes qui ont elles-mêmes subi une vasectomie doivent également être considérées comme en âge de procréer
  • Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence totale continue ou la méthode de contraception à double barrière (par ex. préservatifs utilisés avec un spermicide ou préservatifs utilisés avec des contraceptifs oraux). L'abstinence périodique et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Les patients doivent donner leur consentement pour se conformer aux précautions de radioprotection recommandées pendant l'étude
• Patients souhaitant subir une biopsie tumorale et ayant au moins une lésion accessible en toute sécurité à la biopsie tumorale. Une lésion osseuse ou des tissus mous est autorisée
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales non traitées à l'entrée dans l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles à condition que les critères suivants soient tous remplis :

  • Le dernier traitement était > 28 jours avant le cycle 1 jour 1 (C1D1)
  • Aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles/progressives n'est observée sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) obtenue pendant la fenêtre de dépistage
  • Le patient est cliniquement stable sans nécessiter de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude
• Réception d'un traitement antérieur dirigé par la PSMA (par ex. radiothérapie, immunothérapie ou conjugué anticorps-médicament)
• Inscription préalable à une étude clinique portant sur la thérapie par radioligand à base de Lu-PSMA
• Traitement antérieur avec du radium-223 ou un autre radio-isotope pour le traitement du cancer de la prostate
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC)
• Avoir déjà reçu du pembrolizumab ou un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par ex. nivolumab, ipilimumab)

• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Remarque : les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• Réception de la chimiothérapie taxane appliquée dans le cadre résistant à la castration. La réception préalable d'une chimiothérapie taxane dans le cadre hormonosensible est autorisée
• Neuropathie périphérique de grade > 2 au moment de l'entrée dans l'étude
• Présente une hypersensibilité sévère (>= grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) ou traitement médicamenteux (par exemple, néomercazole, carbimazole, etc.) qui fonctionnent pour diminuer la production d'hormones thyroïdiennes par une glande thyroïde hyperfonctionnelle (par exemple dans Graves ? maladie) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique d'une maladie auto-immune
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une thérapie stéroïdienne systémique à une dose équivalente de prednisone de> 10 mg par jour ou une autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• A des antécédents de pneumonie/pneumopathie interstitielle (non infectieuse) de grade ≥ 2 qui a nécessité des stéroïdes au cours des 2 dernières années ou a une pneumonie/pneumopathie interstitielle actuelle de grade ≥ 1 au moment de l'inscription à l'étude.
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
• Patients qui, en raison de leur âge, de leur état médical ou psychiatrique général ou de leur état physiologique, ne peuvent pas donner un consentement éclairé valide

• A une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée ou toute insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association
  • Angine de poitrine non contrôlée, antécédents d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine instable ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
  • Arythmies cliniquement significatives non contrôlées par des médicaments. La fibrillation/flutter auriculaire chronique contrôlée ou paroxystique n'est pas une exclusion de la participation à l'étude
• Radiothérapie externe antérieure impliquant >= 25 % de la moelle osseuse ou dans les 14 jours suivant le début du protocole de traitement

• Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude

  *Remarque : si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.

• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (dépistage non requis)
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) active connue (définie comme la détection de l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] du VHC) (dépistage non requis)
• A des antécédents connus de Bacillus tuberculosis (TB) actif
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur principal, nuirait à la capacité du patient à se conformer aux procédures de l'étude
• Antécédents de diathèse hémorragique et pas actuellement sous traitement anticoagulant qui ne peut pas être interrompu en toute sécurité pour la procédure de biopsie tumorale